Διερεύνηση της δράσης της ορμονικής θεραπείας στα επίπεδα των μεταλλοπρωτεϊνάσων ορού σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και συσχέτιση αυτών με το ορμονικό και μεταβολικό προφίλ

Abstract

Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex endocrine disease characterized by insulin resistance and consequent cardiometabolic disorders. This study aims to investigate the association between subclinical markers of cardiovascular and endothelial integrity (MMP-9, PBR) with insulin resistance (Matsuda index , HOMA) and hormonal profile (testosterone) in women with PCOS and the impact of potential treatment interventions on these markers. Matrix MetalloProteinases (MMPs) are a family of zinc-dependent proteases with multiple roles in tissue remodeling and degradation of various extracellular proteins. The glycocalyx is a complex layer of proteoglycans and glycoproteins that covers the intraluminal surface of the endothelium and the data to date are indicative of the very important role of the glycocalyx structure in vascular permeability, the mediation of shear stress, the adhesion of white blood cells and platelets and its regulatory role in inflammatory processes. Objective: This study investigates the association between subclinical markers of cardiovascular and endothelial function with insulin resistance and hormonal profile in women with polycystic ovary syndrome. Also, studying the effect of hormonal therapy (birth control pills), metformin therapy and GLP-1 therapy on the levels of metalloproteinases and endothelial glycocalyx thickness is necessary, as in case of improvement in their levels, research will be able to focus on targeted treatment of the syndrome. Methods: In total, 40 women with PCOS recruited in the study and received metformin (n=20), GLP1-agonists (n=10), or oral contraceptive pills (n=10). At baseline and six months after treatment, 75g-oral glucose tolerance test (OGTT) was performed in all patients. At 0, 60, and 120 min of glucose load insulin, glucose, and the perfused boundary region of sublingual microvessels (high PBR values represent reduced glycocalyx thickness) were measured. Insulin resistance was evaluated using Matsuda index and HOMA index. At baseline and six months after treatment, androgen levels and matrix metalloproteinase 9 (MMP9) concentration were also assessed Results: The mean age of all the participants was 30±3years old. At baseline, the percentage change of PBR was associated with the percentage change of glucose at 120min of OGTT (r=0,42, p<0.05). At baseline, Matsuda Index, Homa Index and Testosterone levels were associated with PBR (2.91±0.1μm) at 120min OGTT (r=0.41, r=0.38 and r=0.28, respectively). Moreover, MMP9 levels were associated with Matsuda and Homa Index (r=0.45, p<0.05 and r=0.41, p<0.05 respectively). Six months after treatment, all the participants presented improvement of Matsuda Index (7±0.31 vs 9.1±0.2), Homa Index (5.3±0.8 vs 2.91±0.1), MMP9 (210±30 vs 178±28ng/ml) and testosterone levels (44.2±5 vs 39.1±2ng/dl) compared to baseline (p<0.05 for all the comparisons). Six months post treatment, no association was observed between markers of insulin resistance and testosterone levels with PBR or its change during OGTT. Six months post-treatment, patients received GLP-1 agonists presented the greatest improvement in MMP9 levels compared to baseline

Εισαγωγή: Το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (PolyCystic Ovarian Syndrome, PCOS) αποτελεί μία από τις πιο συχνές ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές που απαντάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και εμφανίζει σημαντική ετερογένεια ως προς τις κλινικές του εκδηλώσεις. Εκτός από την αναπαραγωγική υγεία, το PCOS μπορεί να συνδέεται με κρίσιμους μακροπρόθεσμους καρδιομεταβολικούς κινδύνους. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (Matrix MetalloProteinases, MMPs) είναι μια οικογένεια εξαρτώμενων από ψευδάργυρο πρωτεασών με πολλαπλούς ρόλους στην ιστική αναδιαμόρφωση και αποδόμηση διαφόρων εξωκυττάριων πρωτεϊνών. Ο γλυκοκάλυκας είναι μία πολυσύνθετη στιβάδα από πρωτεογλυκάνες και γλυκοπρωτεΐνες που καλύπτει την ενδοαυλική επιφάνεια του ενδοθηλίου και τα έως σήμερα δεδομένα είναι καταδεικτικά του πολύ σηματικού ρόλου της δομής του γλυκοκάλυκα στην αγγειακή διαπερατότητα, τη μεσολάβηση της διατμητικής τάσεως (shearstress), την προσκόλληση των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων και τον ρυθμιστικό του ρόλο στις φλεγμονώδεις διεργασίες. Σκοπός: Σε αυτή τη μελέτη διερευνάται η συσχέτιση μεταξύ των υποκλινικών δεικτών καρδιαγγειακής και ενδοθηλιακής λειτουργίας με την αντίσταση στην ινσουλίνη και το ορμονικό προφίλ σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Επίσης, μελέτη της επίδρασης της ορμονικής θεραπείας (αντισυλληπτικά χάπια), της θεραπείας με μετφορμίνη καθώς και της θεραπείας με GLP-1 ανάλογα στα επίπεδα των μεταλλοπρωτεϊνασών και το πάχος του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα είναι απαραίτητη, καθώς σε περίπτωση που αναδειχθεί βελτίωση των επιπέδων τους η έρευνα θα μπορέσει να στραφεί στη στοχευμένη θεραπεία του συνδρόμου Μέθοδος: Στη μελέτη εντάχθηκαν 40 γυναίκες οι οποίες πληρούν τα κριτήρια του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών οι οποίες προσέρχονταν την 3η-5η ημέρα του κύκλου και υποβάλλονταν σε καμπύλη γλυκόζης και ινσουλίνης μετά από λήψη 75 γραμμαρίων γλυκόζης. Οι συμμετέχουσες έλαβαν μετφορμίνη (n=20), αγωνιστές GLP1 (n=10) ή από του στόματος αντισυλληπτικά χάπια (n=10). Στα 0, 60 και 120 λεπτά της καμπύλης μετρήθηκαν η ινσουλίνη, η γλυκόζη και η διάχυτη οριακή περιοχή των υπογλώσσιων μικροαγγείων (οι υψηλές τιμές PBR αντιπροσωπεύουν μειωμένο πάχος γλυκοκάλυκα). Η αντίσταση στην ινσουλίνη αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τον δείκτη Matsuda και τον δείκτη HOMA. Κατά την έναρξη και έξι μήνες μετά τη θεραπεία, αξιολογήθηκαν επίσης τα επίπεδα ανδρογόνων και η συγκέντρωση της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 (MMP9). Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία όλων των συμμετεχόντων ήταν 30±3 έτη. Κατά την έναρξη, η ποσοστιαία μεταβολή του PBR συσχετίστηκε με την ποσοστιαία μεταβολή της γλυκόζης στα 120 λεπτά OGTT (r=0,42, p<0,05). Κατά την έναρξη, τα επίπεδα του δείκτη Matsuda, του δείκτη Homa και της τεστοστερόνης συσχετίστηκαν με PBR (2,91±0,1μm) στα 120 λεπτά OGTT (r=0,41, r=0,38 και r=0,28, αντίστοιχα). Επιπλέον, τα επίπεδα MMP9 συσχετίστηκαν με τον δείκτη Matsuda και Homa (r=0,45, p<0,05 και r=0,41, p<0,05 αντίστοιχα). Έξι μήνες μετά τη θεραπεία, όλοι οι συμμετέχοντες παρουσίασαν βελτίωση του δείκτη Matsuda (7±0,31 έναντι 9,1±0,2), του δείκτη Homa (5,3±0,8 έναντι 2,91±0,1), του MMP9 (210±30 έναντι 178±28ng/ml) και των επιπέδων τεστοστερόνης ±2.29±5. (p<0,05 για όλες τις συγκρίσεις). Έξι μήνες μετά τη θεραπεία, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των δεικτών αντίστασης στην ινσουλίνη και των επιπέδων τεστοστερόνης με το PBR ή την αλλαγή του κατά τη διάρκεια της OGTT. Έξι μήνες μετά τη θεραπεία, οι ασθενείς που έλαβαν αγωνιστές GLP-1 παρουσίασαν τη μεγαλύτερη βελτίωση στα επίπεδα MMP9 σε σύγκριση με την αρχική Συμπεράσματα: Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία, η αντίσταση στην ινσουλίνη και τα επίπεδα της τεστοστερόνης συσχετίζονται με μείωση του πάχους του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Η διάφορες θεραπευτικές επιλογές έχουν ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, βιοχημικών δεικτών αθηρωμάτωσης με τους GLP-1 αγωνιστές να εμφανίζουν καλύτερα αποτελέσματα. Οι ασθενείς που έλαβαν GLP-1 αγωνιστές παρουσίασαν τη μεγαλύτερη βελτίωση στα επίπεδα MMP9 σε σύγκριση με τα επίπεδα τους προ της λήψης θεραπείας