Η επίδραση της αναπνευστικής αποκατάστασης στο παρατεταμένο Covid-19 (Long Covid-19)

Abstract

Since December 2019, the COVID-19 pandemic has affected healthcare systems worldwide, and the complications of the disease continue to pose challenges. COVID-19 disease is caused by the respiratory virus SARS-CoV-2. COVID-19 patients present mainly with respiratory symptoms but symptoms may emerge from any organ or system of the human body. During the beginning of the pandemic, different mutations of the SARS-CoV-2 virus had emerged with different pathogenesis and transmissibility, leading to multiple epidemiological waves. In most cases, the disease is asymptomatic or causes only mild symptoms in the upper respiratory system. However, a small percentage of patients develop respiratory complications during the acute phase, which may lead to respiratory failure or even death. Additionally, COVID-19 infection may cause persistent symptoms for several months following the acute phase. This condition has been described in the scientific literature as long COVID-19. Beyond the prolonged dyspnoea experienced by many patients, other persistent, fluctuating symptoms include chronic fatigue and cognitive dysfunction. Potential mechanisms of long COVID-19 syndrome described so far are organ damage through cytotoxicity or inflammation caused by the virus, long-term consequences of inadequate viral clearance from the human body, and immune disorders that include changes in various immune system cell populations. Furthermore, reactivation of endogenous herpesviruses, endothelial and coagulation disorders, autoimmunity, and gut microbiome dysbiosis represent possible mechanisms. The hypothesis that chronic symptoms of long COVID-19 arise from viral reservoirs in the tissues is the most likely and the most extensively studied among all proposed mechanisms. Millions of people worldwide suffer from long COVID-19 syndrome. It is a chronic and debilitating condition with limited therapeutic options. At present, symptom management and rehabilitation programmes are the key pillars in the management of these patients. Therefore, international and national guidelines have been issued recommending the implementation of pulmonary rehabilitation programmes for managing patients with long COVID-19, including both in-hospital sessions and tele-rehabilitation. As part of the investigation into the mechanisms which limit exercise capacity in patients with long COVID-19, this doctoral dissertation evaluated the cardiovascular and respiratory function of these patients at least three months following hospital discharge. Specifically, the potential relationship between combined data acquired from cardiopulmonary exercise testing (CPET) and resting echocardiography was investigated. The results of patients with long COVID-19 syndrome were compared with those of ten healthy age-matched participants. All participants underwent resting echocardiography and CPET. Peak work rate (WRpeak) and peak oxygen uptake (VO₂peak) were recorded during the CPET. Compared to healthy participants, patients had significantly lower ejection fraction and larger left ventricular end-diastolic diameter. In long COVID-19 patients, there was a significant correlation between the E/e’ ratio and tricuspid annular systolic velocity with WRpeak and VO₂peak. Left ventricular global longitudinal strain and systolic pulmonary artery pressure were significantly correlated only with VO2peak. In patients with long COVID-19 syndrome, reduced exercise capacity was associated with left ventricular diastolic function and end-diastolic pressure, systolic pressure in the pulmonary artery, and systolic velocity at the tricuspid annulus. These findings highlight the significant impact of both right and left ventricular function on the exercise capacity of these patients. Regarding respiratory function, all participants performed a complete pulmonary function testing. In addition, small airway function and lung hyperinflation (defined as RV/TLC ≥ 40%) were evaluated, and their potential association with dyspnoea levels in patients with long COVID-19 was investigated. Small airway function was assessed by measuring the closing volume (CV) and the closing capacity (CC) of the small airways, using the single-breath nitrogen washout technique (SBN₂W). Pathological values for CC were observed in thirteen patients, while CV was above the predicted value in two patients. Lung hyperinflation was present in fifteen patients, and an increased sensation of dyspnoea was reported by all patients. Lung hyperinflation was associated with CC and levels of dyspnoea. Patients with long COVID-19 exhibited small airway dysfunction and lung hyperinflation which were associated with persistent dyspnoea following hospitalisation for SARS-CoV-2 infection. In this doctoral dissertation, the impact of a hybrid pulmonary rehabilitation programme (PR) was also investigated. The PR programme included 8 sessions of aerobic and resistance training (2 sessions/week for 4 weeks) conducted in the hospital, followed by 24 unsupervised home-based sessions (3 sessions/week for 8 weeks). The effects on cardiorespiratory fitness and functional capacity, as well as quality of life, were assessed in patients with long COVID-19. During the programme, forty-two patients with persistent fatigue were divided into rehabilitation and usual care groups. Cardiorespiratory fitness and exercise tolerance were evaluated using CPET. Following completion of the hybrid pulmonary rehabilitation programme, WRpeak and VO₂peak improved in the rehabilitation group, as did scores on fatigue and dyspnoea scales during exercise. Furthermore, the rehabilitation group showed improvements in functional capacity based on the six-minute walk test (6MWT), as well as in quality of life, psychological status, and severity of symptoms. The implementation of a hybrid pulmonary rehabilitation programme was shown to enhance cardiorespiratory fitness and functional capacity, as well as quality of life, in patients with long COVID-19 who had been previously hospitalised during the acute phase of the disease. In a sub-analysis of the results of the present study, the effectiveness of the rehabilitation programme was compared between men and women. Specifically, the outcomes of fifteen men and twelve women who completed the hybrid pulmonary rehabilitation programme were analysed. It was observed that improvements in maximal inspiratory mouth pressure and quadriceps strength were similar in men and women. There was no statistically significant difference in the increase in daily step count between men and women. Improvement in the CAT score was comparable between the two genders. Additionally, only women showed a clinically significant improvement in anxiety and depression levels based on the HADS scale. It was found that the implementation of pulmonary rehabilitation programmes is equally effective in women, despite the fact that female sex is considered one of the main factors associated with a lower likelihood of recovery and improvement of symptom severity even one year after hospital discharge, according to the scientific literature. In conclusion, in a group of patients with long COVID-19 syndrome, reduced exercise capacity was associated with right and left ventricular performance. Additionally, some patients exhibited small airway dysfunction and lung hyperinflation, which were linked to persistent dyspnoea following hospitalisation due to COVID-19. The implementation of a hybrid pulmonary rehabilitation programme improved cardiorespiratory fitness, functional capacity, and overall health status in patients with long COVID-19 and the effects of these PR programmes were equally beneficial for both men and women.

Από τον Δεκέμβριο του 2019, η πανδημία COVID-19 έχει επηρεάσει σημαντικά τα συστήματα υγείας παγκοσμίως και οι επιπλοκές της νόσου συνεχίζουν να αποτελούν πρόκληση. Η νόσος COVID-19 που προκαλείται από τον αναπνευστικό ιό SARS-CoV-2 εκδηλώνεται κυρίως με αναπνευστικά συμπτώματα αλλά μπορεί να προσβάλει και άλλα όργανα του ανθρώπινου οργανισμού. Κατά τη διάρκεια της πανδημίας, διαφορετικές μεταλλάξεις του ιού SARS-CoV-2 προέκυψαν με διαφορετική παθογένεια και μεταδοτικότητα με αποτέλεσμα την πρόκληση πολλαπλών επιδημιολογικών κυμάτων. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η νόσος είναι ασυμπτωματική ή προκαλεί μόνο ήπια συμπτώματα στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα. Ωστόσο, ένα μικρό ποσοστό ασθενών παρουσιάζει επιπλοκές από το αναπνευστικό σύστημα κατά την οξεία φάση που μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική ανεπάρκεια ή ακόμη και θάνατο. Επιπλέον, η λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2 μπορεί σε ορισμένους ασθενείς να προκαλέσει εμμένοντα συμπτώματα για αρκετούς μήνες μετά την οξεία φάση. Αυτή η κατάσταση έχει περιγραφεί στην διεθνή βιβλιογραφία ως long COVID-19. Πέρα από την παρατεινόμενη δύσπνοια που παρουσιάζουν πολλοί ασθενείς, άλλα εμμένοντα, κυμαινόμενης έντασης συμπτώματα που παρατηρούνται συχνά είναι η εύκολη κόπωση και η γνωστική δυσλειτουργία. Μεταξύ των μηχανισμών ανάπτυξης του συνδρόμου long COVID-19 που έχουν περιγραφεί μέχρι τώρα είναι: η βλάβη των οργάνων μέσω κυτταροτοξικότητας ή φλεγμονής από τον ιό, οι μακροχρόνιες συνέπειες από την μη επαρκή κάθαρση του ιού από τον οργανισμό και οι ανοσολογικές διαταραχές που περιλαμβάνουν αλλαγές σε διάφορους κυτταρικούς πληθυσμούς του ανοσοποιητικού συστήματος. Επιπλέον, η επανεργοποίηση ενδογενών ερπητοϊών, οι διαταραχές του αγγειακού ενδοθηλίου και της πήξης, η αυτοανοσία και δυσβίωση του εντερικού μικροβιώματος αποτελούν πιθανούς μηχανισμούς. Η υπόθεση ότι τα μακροχρόνια συμπτώματα του long COVID-19 προκύπτουν από αποθέματα του εμμένοντος ιού SARS-CoV-2 στους ιστούς είναι από όλους τους προτεινόμενους μηχανισμούς ο πιο πιθανός και ο πιο εκτενώς μελετημένος. Εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από το σύνδρομο long COVID-19. Είναι μια χρόνια και εξουθενωτική κατάσταση με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Στην παρούσα φάση, ο έλεγχος των συμπτωμάτων και τα προγράμματα αποκατάστασης αποτελούν βασικούς πυλώνες της διαχείρισης αυτών των ασθενών. Συνεπώς, έχουν εκδοθεί διεθνείς και εθνικές οδηγίες που συστήνουν την εφαρμογή προγραμμάτων αναπνευστικής αποκατάστασης για τη διαχείριση ασθενών με long COVID-19, περιλαμβάνοντας τόσο συνεδρίες στο νοσοκομείο όσο και τηλεαποκατάστασης. Στα πλαίσια διερεύνησης των μηχανισμών που περιορίζουν την ικανότητα για άσκηση σε ασθενείς με long COVID-19, αξιολογήθηκε στην παρούσα διδακτορική διατριβή η καρδιαγγειακή και αναπνευστική λειτουργία αυτών των ασθενών τουλάχιστον τρεις μήνες μετά από την έξοδό τους από το νοσοκομείο. Πιο συγκεκριμένα, διερευνήθηκε η πιθανή συσχέτιση των δεδομένων από την καρδιοαναπνευστική δοκιμασία άσκησης (CPET) και από το υπερηχογράφημα καρδιάς στην ηρεμία. Τα αποτελέσματα των ασθενών με σύνδρομο long COVID-19 συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα δέκα υγιών συμμετεχόντων της ίδιας ηλικίας. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε υπερηχοκαρδιογράφημα ηρεμίας και CPET. Το μέγιστο έργο (WRpeak) και η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (VO2peak) καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια της CPET. Σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες, οι ασθενείς είχαν σημαντικά χαμηλότερο κλάσμα εξώθησης και μεγαλύτερη τελοδιαστολική διάμετρο της αριστερής κοιλίας. Στους ασθενείς με long COVID-19, υπήρξε σημαντική συσχέτιση του λόγου E/e’ και της ταχύτητας συστολής στο τριγλωχινικό δακτύλιο με το WRpeak και την VO2peak. Η ολική επιμήκης παραμόρφωση της αριστερής κοιλίας και η συστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία συσχετίστηκαν σημαντικά μόνο με τη VO2peak. Σε ασθενείς με σύνδρομο long COVID-19, η μειωμένη ικανότητα για άσκηση σχετίστηκε με την διαστολική λειτουργία και την τελοδιαστολική πίεση της αριστερής κοιλίας, την συστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία και την ταχύτητα συστολής στο τριγλωχινικό δακτύλιο. Αυτά τα ευρήματα υπογράμμισαν την σημαντική επίδραση της λειτουργικότητας της δεξιάς και της αριστερής κοιλίας στα επίπεδα άσκησης αυτών των ασθενών. Όσον αφορά την αναπνευστική λειτουργία, διενεργήθηκε πλήρης λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής σε όλους τους συμμετέχοντες. Επιπλέον αξιολογήθηκε η λειτουργία των μικρών αεραγωγών και η πνευμονική υπερδιάταση (που ορίστηκε ως RV/TLC ≥ 40%) και διερευνήθηκε η πιθανή συσχέτισή τους με τα επίπεδα δύσπνοιας στους ασθενείς με long COVID-19. Η λειτουργία των μικρών αεραγωγών εκτιμήθηκε μέσω της μέτρησης του όγκου σύγκλεισης (CV) και της χωρητικότητας σύγκλεισης των μικρών αεραγωγών (CC), χρησιμοποιώντας την τεχνική έκπλυσης αζώτου μονής αναπνοής (SBN2W). Οι τιμές που αφορούσαν την χωρητικότητα σύγκλεισης των μικρών αεραγωγών ήταν παθολογικές σε δεκατρείς ασθενείς και ο όγκος σύγκλεισης ήταν μεγαλύτερος του προβλεπόμενου σε δύο ασθενείς. Πνευμονική υπερδιάταση παρουσιάστηκε σε δεκαπέντε ασθενείς, ενώ παράλληλα αναφέρθηκε αυξημένο αίσθημα δύσπνοιας από το σύνολο των ασθενών. Η πνευμονική υπερδιάταση συσχετίστηκε με την χωρητικότητα σύγκλεισης των αεραγωγών και τα επίπεδα δύσπνοιας. Οι ασθενείς με long COVID-19 εμφάνισαν δυσλειτουργία των μικρών αεραγωγών και υπερδιάταση των πνευμόνων που σχετίστηκε με την εμμένουσα δύσπνοια, μετά από νοσηλεία στα πλαίσια λοίμωξης από SARS-CoV-2. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, ερευνήθηκε η επίδραση ενός υβριδικού προγράμματος αναπνευστικής αποκατάστασης (PR), το οποίο περιλάμβανε 8 συνεδρίες αερόβιων ασκήσεων και ασκήσεων αντιστάσεων (2 συνεδρίες/εβδομάδα για συνολικά 4 εβδομάδες) στο νοσοκομείο ακολουθούμενες από 24 κατ’ οίκον συνεδρίες χωρίς επίβλεψη (3 συνεδρίες/εβδομάδα για συνολικά 8 εβδομάδες) στην καρδιοαναπνευστική και λειτουργική ικανότητα καθώς και στην ποιότητα ζωής των ασθενών με long COVID-19. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος, σαράντα δύο ασθενείς με εμμένουσα κόπωση χωρίστηκαν στις ομάδες αποκατάστασης και συνήθους φροντίδας. Η καρδιοναπνευστική ικανότητα αξιολογήθηκε με βάση την καρδιοαναπνευστική δοκιμασία άσκησης. Μετά την ολοκλήρωση του υβριδικού προγράμματος PR, το WRpeak και η VO2peak βελτιώθηκαν στην ομάδα αποκατάστασης, καθώς και οι βαθμολογίες στις κλίμακες κόπωσης και δύσπνοιας κατά τη διάρκεια της άσκησης. Επιπλέον στην ομάδα αποκατάστασης, παρατηρήθηκε βελτίωση στην λειτουργική ικανότητα με βάση την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWT), στην ποιότητα ζωής, στην ψυχολογική κατάσταση και στην ένταση των συμπτωμάτων. Φάνηκε ότι η εφαρμογή ενός υβριδικού προγράμματος αναπνευστικής αποκατάστασης βελτίωσε την καρδιοαναπνευστική και λειτουργική ικανότητα καθώς και την ποιότητα ζωής των ασθενών με long COVID-19 που είχαν νοσηλευτεί κατά την οξεία φάση της νόσου. Σε μία υποανάλυση των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης, συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του προγράμματος αποκατάστασης στα δύο φύλα. Συγκεκριμένα, αναλύθηκαν τα αποτελέσματα δεκαπέντε ανδρών και δώδεκα γυναικών που ολοκλήρωσαν το υβριδικό πρόγραμμα αναπνευστικής αποκατάστασης. Παρατηρήθηκε ότι η βελτίωση στην μέγιστη εισπνευστική πίεση στο στόμα και στη δύναμη του τετρακέφαλου ήταν παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην αύξηση του ημερήσιου αριθμού βημάτων μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η βελτίωση στη βαθμολογία CAT ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο φύλων. Επιπρόσθετα, μόνο οι γυναίκες παρουσίασαν κλινικά σημαντική βελτίωση στα επίπεδα άγχους και κατάθλιψης βάσει της κλίμακας HADS. Διαπιστώθηκε ότι η επίδραση της αναπνευστικής αποκατάστασης είναι εξίσου αποτελεσματική στις γυναίκες παρά το γεγονός ότι το γυναικείο φύλο αποτελεί έναν από τους κύριους παράγοντες που σχετίζονται με λιγότερες πιθανότητες ανάρρωσης και βελτίωσης των εμμένοντων συμπτωμάτων ακόμη και ένα χρόνο μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία. Συμπερασματικά, σε μία ομάδα ασθενών με σύνδρομο long COVID-19, η μειωμένη ικανότητα για άσκηση σχετίστηκε με τη λειτουργικότητα της δεξιάς και της αριστερής κοιλίας. Παράλληλα κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν δυσλειτουργία των μικρών αεραγωγών και υπερδιάταση των πνευμόνων που σχετίστηκε με την εμμένουσα δύσπνοια, μετά από νοσηλεία λόγω COVID-19. Η εφαρμογή ενός υβριδικού προγράμματος αναπνευστικής αποκατάστασης βελτίωσε την καρδιοαναπνευστική λειτουργία, τη λειτουργική ικανότητα και την γενική κατάσταση της υγείας των ασθενών με long COVID-19 και επιπλέον διαπιστώθηκε ότι τα οφέλη αυτών των προγραμμάτων αποκατάστασης ήταν παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.