Εκτίμηση της λειτουργίας των λεπτών νευρικών ινών ως πρωίμου δείκτη περιφερικής νευροπάθειας στα παιδιά και τους εφήβους με ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Abstract

SUMMARY Introduction: Peripheral diabetic neuropathy (PDN) is a common complication of type 1diabetes mellitus (T1DM). It is divided into clinical and subclinical PDN, which is more common in children and adolescents. It is also distinguished into neuropathy of large diameter nerve fibers and small diameter or thin nerve fibers. Skin biopsy for the study of intraepidermal nerve fiber density, accurately assesses small nerve fiber neuropathy. QST (quantitative sensory testing) is a quantitative sensory test for small nerve fiber neuropathy, and particularly the sensation of hot/ cold and associated pain. Aims: Early detection of subclinical peripheral neuropathy by assessing the function of fine and large nerve fibers in children and adolescents with T1DM.Methods: The study population included 45 children and adolescents with T1DM with a mean (+/- SE) age of 15.8 +/- 0.54 years, a disease duration of 6.0 +/- 0.51 years and HbA1c : 7.9 +/- 0.19% and 28 unrelated healthy controls of similar age (15.6 +/- 0.52 years) and gender. The vibration perception threshold (VPT) ( index of large nerve fibers impairment) was assessed on the index finger, thumb, big toe and outer malleolus with a biothesiometer and the QST ( quantitative sensory testing), a quantitative hot/cold sensation test (HDT,CDT,HPT, CPT) was assessed for the definition of hot detection threshold, or cold detection threshold, and also of hot pain threshold, and cold pain threshold, on the palm, sole and cheek, for the study of fine somatic nerve fiber neuropathy. Skin biopsy was also performed on 41 children and adolescents with T1DM and 18 age-matched healthy controls. It should be noted that skin biopsy is the only completely objective method for the diagnosis of diabetic small nerve fiber neuropathy. A 95% confidence interval was calculated from the control measurements, for the definition of normality, of VPT, QST and skin biopsy tests. Results: Abnormal VPT in patients was found in the index finger in 29 (64.5%), in the thumb in 33 (73.4%), in the big toe in 33 (73.4%) and in the ankle in 27 (60%) of patients. Compared to the controls, higher VPT values were found in the patients at all measurement sites in the upper and lower extremities (p<0.01). Regarding QST, 30.0% of the patients had abnormal cold detection threshold (CDT) values in the cheek, 7.3% in the thenar and 21.9% in the foot. Moreover 34.14% of patients had abnormal hot detection threshold (HDT) of the cheek, 63.41% of the thenar and 48.78% of the foot, 15.79% abnormal hot pain threshold (HPT) of the cheek, the thenar 36.84% and foot 28.95% and abnormal cold pain threshold (CPT) of cheek 29.63%, thenar 22.22%, and foot 29.63%. Regarding QST, we found that T1DM patients presented impaired cold sensation in the lower extremities (p<0.01), and also impaired cold stimulus pain in the cheek (p<0.01) and warm sensation in the palm (p<0.01) among patients in comparison with the controls. Hot detection threshold (HDT) showed a significant positive correlation with the age (p< 0,01) and height, while cold (CDT) was associated with the BMI and the T1DM duration (p< 0,05). However, no correlation of QST and VPT parameters with HbA1c was found. From the skin biopsies it was found that on average the patients had a statistically significantly reduced density of intraepidermal nerve fibers compared to the healthy controls (p<0.01) and in fact exact p=0.008203. Moreover, 11/42 of our patients (39%) had abnormally reduced IENFD of small nerve fibers. There was a clear correlation between the functional examination of cold perception (CDT) and the structural examination of skin biopsy (IENFD)(p< 0.01). Thus, it was found that the lower the cold perception threshold in the lower extremities, the lower was the density of intraepidermal nerve fibers. However, no association of IENFD with HbA1c levels (p=0,95), diabetes duration (p=0,70), nor with hot detection threshold in lower limbs was found (p=0,121). Conclusions: In conclusion, the children and adolescents with T1DM of our study, although asymptomatic, presented a high percentage of pathological measurements of peripheral neuropathy of large and small nerve fibers early in the course of the disease, which were associated with age, diabetes duration, height and BMI. In term of skin biopsy, which is the gold standard for the study of small nerve fiber neuropathy, a reduced intraepidermal nerve fiber density was found in a significant percentage (39%) of T1DM patients, which was correlated with abnormal temperature perception thresholds (QST). Therefore, these findings underline the importance of the early detection of subclinical neuropathy in childhood diabetes for its prevention.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Η περιφερική νευροπάθεια αποτελεί συχνή επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1-(ΣΔ1). Διακρίνεται σε κλινική και υποκλινική, που είναι πιο συχνή σε παιδιά και εφήβους. Επίσης διακρίνεται σε νευροπάθεια των μεγάλης διαμέτρου νευρικών ινών και των μικρής διαμέτρου ή λεπτών νευρικών ινών. Η βιοψία δέρματος για τη μελέτη της πυκνότητας των ενδοεπιδερμικών νευρικών ινών, εκτιμά με ακρίβεια την παρουσία νευροπάθειας των λεπτών νευρικών ινών. Το QST (quantitative sensory testing) αποτελεί ποσοτική αισθητική δοκιμασία για τη νευροπάθεια των λεπτών νευρικών ινών, και ιδιαίτερα της αισθητικότητας του θερμού/ ψυχρού και του σχετιζόμενου πόνου. Σκοπός της μελέτης: Πρώιμη ανίχνευση της περιφερικής διαβητικής νευροπάθειας (ΠΔΝ) με την εκτίμηση της λειτουργίας των λεπτών αλλά και των μεγάλων νευρικών ινών στα παιδιά και εφήβους με ΣΔ1. Υλικό-Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 45 παιδιά και έφηβοι με ΣΔ1 με μέση (±SE) ηλικία 15.8±0.54 έτη, διάρκεια νόσου 6.0±0.51 έτη και HbA1c: 7.9±0.19% και 28 μη συγγενείς υγιείς μάρτυρες παρόμοιας ηλικίας (15.6±0.52 έτη) και φύλου. Εκτιμήθηκαν: α) ο ουδός αισθητικότητας των δονήσεων-(VPT,vibration perception threshold) ως δείκτης λειτουργίας των μεγάλων νευρικών ινών στο δείκτη, στον αντίχειρα, στο μεγάλο δάκτυλο του ποδός και στον αστράγαλο με το biothesiometer και β) το QST-(quantitative sensory testing), μία ποσοτική δοκιμασία αισθητικότητας του θερμού/ψυχρού, [cold detection threshold, hot detection threshold (CDT, HDT)] και του πόνου από θερμό ή ψυχρό ερέθισμα, [hot pain threshold, cold pain threshold (HPT, CPT)] στην παλάμη, το πέλμα και την παρειά, για τη μελέτη της νευροπάθειας των λεπτών σωματικών ινών. Επίσης έγινε βιοψία δέρματος σε 41 παιδιά και εφήβους με ΣΔ1 και 28 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχης ηλικίας. Να σημειωθεί ότι η βιοψία δέρματος είναι η μοναδική πλήρως αντικειμενική μέθοδος διάγνωσης της διαβητικής νευροπάθειας των λεπτών ινών. Αποτελέσματα: Από τις μετρήσεις των μαρτύρων υπολογίστηκε το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για τον προσδιορισμό των φυσιολογικών τιμών των μετρήσεων της ΠΔΝ. Στους ασθενείς βρέθηκε παθολογικό VPT στο δείκτη σε 29 (64,5%), στον αντίχειρα σε 33 (73,4%), στο μεγάλο δάκτυλο του ποδός σε 33 (73,4%) και στον αστράγαλο σε 27 (60%). Διαπιστώθηκαν στους ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες υψηλότερες τιμές VPT σε όλες τις θέσεις μέτρησης στα άνω και κάτω άκρα (p<0.01). Ως προς το QST, από τους ασθενείς παθολογικές τιμές CDT (cold detection threshold) στην παρειά είχαν 39,0%, στο θέναρ 7,3% και στον άκρο πόδα 21,9%. Παθολογικό HDT (hot detection threshold) παρειάς είχαν 34,14% ασθενείς, θέναρος 63,41% και άκρου ποδός 48,78%, παθολογικό HPT (hot pain threshold) παρειάς είχαν 15,79%, θέναρος (36,84%) και άκρου ποδός (28,95%) και παθολογικό CPT (cold pain threshold) παρειάς (29,63%), θέναρος (22,22%), και άκρου ποδός (29,63%). Ως προς το QST, διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς με ΣΔ1 αντιλήφθηκαν πιο αργά από τους μάρτυρες το αίσθημα του ψυχρού (CDT) στο κάτω άκρο (p<0.01), τον πόνο που προκαλείται από ψυχρό ερέθισμα (CPT) στο μάγουλο (p<0.01) και το αίσθημα του θερμού (HDT) στην παλάμη (p<0.01). Ο δείκτης αισθητικότητας του θερμού (HDT) παρουσίαζε σημαντική θετική συσχέτιση με την ηλικία (p< 0,01) και το ύψος του ασθενούς, ενώ του ψυχρού ερεθίσματος CDT με τον BMI και τη διάρκεια του ΣΔ1 (p< 0,05). Όμως καμιά συσχέτιση των παραμέτρων QST και VPT με τη HbA1c δεν διαπιστώθηκε. Από τις βιοψίες δέρματος διαπιστώθηκε ότι κατά μέσο όρο οι ασθενείς είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένη πυκνότητα ενδοεπιδερμικών νευρικών ινών (IENFD) (intraepidermal nerve fiber density) σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες (p<0.01) και μάλιστα exact p=0.008203. Επίσης διαπιστώθηκε ότι 16 στους 41 ασθενείς, δηλαδή ποσοστό 39%, είχαν παθολογικά μειωμένη πυκνότητα ενδοεπιδερμικών ινών. Υπάρχει σαφής συσχέτιση της λειτουργικής εξέτασης της αντίληψης του ψυχρού με τη δομική εξέταση της βιοψίας δέρματος (p< 0.01). Έτσι, βρέθηκε ότι όσο πιο χαμηλός ήταν ο ουδός αντίληψης του ψυχρού στα κάτω άκρα, τόσο μικρότερη ήταν η πυκνότητα των ενδοεπιδερμικών ινών. Όμως διαπιστώθηκε στους ασθενείς ότι η ενδοεπιδερμική πυκνότητα νευρικών ινών δεν σχετιζόταν με την ποιότητα του γλυκαιμικού ελέγχου (HbA1c) (p=0,95), ούτε με τη διάρκεια του διαβήτη (p=0,70) και με τον ουδό αντίληψης του θερμού στα κάτω άκρα (p=0,121). Συμπεράσματα: Συμπερασματικά τα παιδιά και οι έφηβοι με ΣΔ1 της μελέτης μας, αν και ασυμπτωματικά, παρουσίασαν σε υψηλό ποσοστό παθολογικές μετρήσεις περιφερικής νευροπάθειας (που συσχετιζόταν θετικά με την ηλικία, τη διάρκεια νόσου, το ύψος και το BMI) των μεγάλων και των λεπτών νευρικών ινών νωρίς στην πορεία της νόσου. Με τη βιοψία δέρματος, που είναι η μέθοδος αναφοράς για τη μελέτη της νευροπάθειας των λεπτών ινών, διαπιστώθηκε μειωμένη πυκνότητα των ενδοεπιδερμικών νευρικών ινών σε σημαντικό ποσοστό (39%) των παιδιατρικών ασθενών με ΣΔ1 της μελέτης μας καθώς και συσχέτιση αυτών των αποτελεσμάτων με παθολογικούς ουδούς αντίληψης της θερμοκρασίας με το QST. Η έγκαιρη διάγνωση υποκλινικής ΠΔΝ είναι απαραίτητη για την πρόληψή της.