Η φαρμακοκινητική της τιγεκυκλίνης μετά από χορήγηση off-label δόσης σε ασθενείς της ΜΕΘ με πνευμονία

Abstract

Introduction Tigecycline is commonly used for infections by multidrug-resistant bacteria. However, it is not approved for ventilator-associated pneumonia (VAP) as increased mortality has been reported in VAP patients treated with conventional doses (100 mg loading dose, followed by 50 mg every 12 hours). Purpose The purpose of this study was to evaluate the intrapulmonary pharmacokinetics of off-label, high-dose tigecycline in ICU patients with VAP. Materials and Methods This was a prospective, open-label study of pharmacokinetics undertaken in the Department of Critical Care in University Hospital ATTIKON in collaboration with the Center for Anti-Infective Research & Development at Hartford Hospital (Hartford, CT, USA).Tigecycline was administered intravenously with a loading dose 200 mg followed by 100 mg every 12 h. After ≥5 doses, two bronchoscopies were performed in each patient on consecutive days and eight blood samples were collected. Tigecycline concentrations in plasma and bronchoalveolar lavage fluid were determined by liquid chromatography. The urea dilution method was used to calculate epithelial lining fluid (ELF) concentrations. A two-compartmental pharmacokinetic (PK) model with linear elimination was used to estimate PK parameters. Results Nine mechanically ventilated patients were included. Mean patient age was 69 ± 11.86 years and mean APACHE II score was 21. The estimated population mean PK parameters (relative standard error) were: clearance, 11.64 L/h (54%); volume of distribution in central compartment, 79.01 L (37%); volume of distribution in peripheral compartment, 92.95 L (17%); intercompartmental clearance, 62.81 L/h (34%); and ELF penetration ratio, 2.41 (40%). Maximum plasma concentration (Cmax), minimum plasma concentration (Cmin), plasma area under the concentration–time curve (AUC0-12), plasma freeAUC0-12 and ELF AUC0-12 were 1.99 ± 1.82 μg/mL, 0.81 ± 1.27 μg/mL, 12.89 ± 17.25 μg•h/mL, 3.24 ± 3.09 μg•h/mL and 7.13 ± 2.61 μg•h/mL, respectively. Conclusion The increased plasma and ELF AUC0-12 achieved with a 200 mg daily tigecycline dose, combined with high ELF penetration, support the effectiveness of off-label high-dose tigecycline in VAP.

Εισαγωγή: Η τιγεκυκλίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από πολυανθεκτικά μικρόβια. Ωστόσο δεν έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση της πνευμονίας σχετιζόμενης με τον αναπνευστήρα (Ventilator Associated Pneumonia, VAP), καθώς έχει αναφερθεί αυξημένη θνητότητα στους ασθενείς με VAP που έλαβαν τη συνήθη δόση (100 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 50 mg κάθε 12 ώρες). Σκοπός Σκοπός της διδακτορικής διατριβής είναι να καθορισθούν οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τιγεκυκλίνης στον πνεύμονα μετά από χορήγηση off-label, υψηλής δόσης σε ασθενείς της ΜΕΘ με VAP. Υλικό – μέθοδος Πρόκειται για ανοιχτή προοπτική κλινική μελέτη φαρμακοκινητικής, που διεξήχθη στη Β΄ Κλινική Εντατικής Θεραπείας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» σε συνεργασία με το Center for Anti-Infective Research and Development at Hartford Hospital (Hartford, CT, USA). Η τιγεκυκλίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση φόρτισης 200 mg, ακολουθούμενη από 100 mg κάθε 12 ώρες. Μετά από τουλάχιστον 5 δόσεις, πραγματοποιήθηκαν δύο βρογχοσκοπήσεις σε κάθε ασθενή, σε δύο συνεχόμενες ημέρες, και συλλέχθηκαν 8 δείγματα αίματος. Οι συγκεντρώσεις της τιγεκυκλίνης στο πλάσμα και το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) καθορίστηκαν με σύστημα υγρής χρωματογραφίας. Η μέθοδος αραίωσης της ουρίας χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης στο υγρό επιθηλιακής επένδυσης (epithelial lining fluid – ELF). Οι φαρμακοκινητικές μετρήσεις υπολογίστηκαν βάσει του διδιαμερισματικού φαρμακοκινητικού μοντέλου. Αποτελέσματα Εννέα μηχανικά αεριζόμενοι ασθενείς συμπεριελήφθησαν στη μελέτη. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 69 ± 11.86 έτη και το μέσο APACHE II score ήταν 21. Οι μέσες τιμές των πληθυσμιακών παραμέτρων [σχετικό τυπικό σφάλμα, RSEs] που εκτιμήθηκαν ήταν: κάθαρση (clearance, CL) 11.64 L/h [54%], όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (Volume of distribution in the central compartment, V1) 79.01 L [37%], όγκος κατανομής του περιφερικού διαμερίσματος (Volume of distribution in the peripheral compartment, V2) 92.95 L [17%], κάθαρση μεταξύ των διαμερισμάτων (intercompartmental clearance, Q) 62.81 L/h [34%] και ποσοστό διείσδυσης στο ELF (penetration ratio, Pratio) 2.41 [40%]. H μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmin), η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης – χρόνου 0-12 στο πλάσμα (plasma AUC0-12), η AUC 0-12 για το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου στο πλάσμα (plasma fAUC0-12) και η ELF AUC0-12 ήταν 1.99 ± 1.82 μg/mL, 0.81 ± 1.27 μg/mL, 12.89 ± 17.25 μg•h/mL, 3.24 ± 3.09 μg•h/mL and 7.13 ± 2.61 μg•h/mL αντίστοιχα. Συμπέρασμα Οι αυξημένες τιμές AUC 0-12 που επιτεύχθηκαν στο πλάσμα και στο ELF με την υψηλή δόση τιγεκυκλίνης (200 mg ημερησίως) σε συνδυασμό με την υψηλή διείσδυση στο ELF υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της off-label, υψηλής δόσης τιγεκυκλίνης για την αντιμετώπιση της VAP.