The crosstalk between dysregulated lipid metabolism and mitophagy in neurodegeneration

Abstract

Whole-body energy metabolism in mammals is highly regulated by a superfamily of nuclear hormone receptors (NHRs), known as peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), which act as lipid sensors. Dysregulation of cellular energy metabolism is a hallmark of many neurodegenerative disorders. Notably, activation of PPARs by natural or synthetic ligands, such as thiazolidinediones (TZDs), has been shown to confer neuroprotection and promote neuronal development in both cell cultures and mouse models of neurodegenerative diseases. However, the molecular mechanisms that mediate this neuroprotection remain elusive. We hypothesized that PPARs serve as a crucial link between alterations in mitochondrial function and lipid metabolism under both physiological and disease contexts. To investigate this, we searched for the putative orthologue of PPARγ in Caenorhabditis elegans, a highly malleable genetic model that holds promise for elucidating its mechanisms of action and their potential translation to higher organisms. Our results strongly suggest that the nuclear hormone receptor (NHR)SEX-1 is the functional orthologue of PPARγ in C. elegans. We identified SEX-1 as a master regulator of systemic metabolism, playing an important role in lipid metabolism and lipid droplet (LD) homeostasis. Furthermore, we show that SEX-1has a central role in mitochondrial quality control, regulating the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis. In addition, we found that SEX-1modulates the association between LDs and mitochondria, thereby maintaining metabolic homeostasis. Specifically, our findings show that SEX-1 controls the dynamics of LDs and mitochondria, including their size, number, function, and interaction between the two organelles. Consistent with its metabolic functions, our study reveals an essential role for SEX-1 in promoting neuronal health and function. We demonstrate that SEX1is required for maintaining the structural and functional integrity of AFDthermosensory neurons, thereby affecting thermotaxis. Finally, our findings uncover a novel link between SEX-1, sphingolipid metabolism – mediated through the mlt-8and sms-5 genes – and neuronal LD dynamics. In summary, our work identifiesSEX-1 as a critical regulator of metabolic and neuronal homeostasis, providing new insights into the interplay between lipid metabolism, mitochondrial function, and neuroprotection.

Ο ενεργειακός μεταβολισμός ολόκληρου του σώματος ρυθμίζεται σε μεγάλο ποσοστό από μια υπεροικογένεια πυρηνικών ορμονικών υποδοχέων, γνωστών ως υποδοχείς που ενεργοποιούνται από τους πολλαπλασιαστές υπεροξειδιοσωμάτων(PPARs), οι οποίοι λειτουργούν ως αισθητήρες λιπιδίων. Η απορρύθμιση του κυτταρικού ενεργειακού μεταβολισμού αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα πολλών νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Είναι αξιοσημείωτο ότι η ενεργοποίηση των PPARs από φυσικούς ή συνθετικούς συνδέτες, όπως οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs), έχει αποδειχθεί ότι παρέχει νευροπροστασία και προάγει την ανάπτυξη των νευρώνων,τόσο σε κυτταροκαλλιέργειες όσο και σε μοντέλα ποντικών με νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί που μεσολαβούν αυτή την ευροπροστασία παραμένουν ασαφείς. Υποθέσαμε ότι οι PPARs λειτουργούν ως κρίσιμος σύνδεσμος μεταξύ της λειτουργίας των μιτοχονδρίων και του μεταβολισμού των λιπιδίων, τόσο σε φυσιολογικές συνθήκες όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Για να διερευνήσουμε αυτή την υπόθεση, χαρακτηρίσαμε λειτουργικά τον ορθόλογο του PPARγ πυρηνικό υποδοχέα στο Caenorhabditis elegans (C. elegans), ένα ιδιαίτερα ευέλικτο γενετικό μοντέλο οργανισμού, κατάλληλο για την αποσαφήνιση αυτών των μηχανισμών και της πιθανής τους συντήρησης σε ανώτερους οργανισμούς. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν έντονα ότι ο πυρηνικός ορμονικός υποδοχέας SEX1 αποτελεί τον λειτουργικό ορθόλογο του PPARγ στον νηματώδη C. elegans. Ταυτοποιήσαμε τον SEX-1 ως κύριο ρυθμιστή του συστηματικού μεταβολισμού, με καθοριστικό ρόλο στον μεταβολισμό των λιπιδίων και στην ομοιόσταση των λιπιδικών σταγονιδίων (LDs). Επιπλέον, ο SEX-1 διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στον ποιοτικό έλεγχο των μιτοχονδρίων, ρυθμίζοντας την ισορροπία μεταξύ μιτοφαγίας και μιτοχονδριακής βιογένεσης. Τα δεδομένα μας αποκαλύπτουν επίσης ότι ο SEX1ελέγχει τη διασταύρωση μεταξύ μιτοχονδρίων και LDs, διατηρώντας έτσι τη μεταβολική ομοιόσταση. Συγκεκριμένα, ο SEX-1 ρυθμίζει άμεσα το μέγεθος, τον αριθμό, τη λειτουργία και την αλληλεπίδραση των LDs και των μιτοχονδρίων, υπογραμμίζοντας τη σημασία του για τον κυτταρικό μεταβολισμό. Εκτός από τις μεταβολικές του λειτουργίες, ο SEX-1 είναι απαραίτητος για την υγεία και τη λειτουργία των νευρώνων. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι ο SEX-1 είναι απαραίτητος για τη διατήρηση της δομικής και λειτουργικής ακεραιότητας των θερμοαισθητήριων νευρώνων AFD, επηρεάζοντας τη θερμοταξία. Η μελέτη μας αποκαλύπτει έναν νέο σύνδεσμο μεταξύ του SEX-1, του μεταβολισμού των σφιγγολιπιδίων—μέσω των γονιδίων mlt-8 και sms-5—και της δυναμικής των νευρωνικών LDs. Συνολικά, η μελέτη μας αναδεικνύει τον SEX-1 ως έναν κρίσιμο ρυθμιστή της μεταβολικής και νευρωνικής ομοιόστασης, παρέχοντας νέες γνώσεις σχετικά με την αλληλεπίδραση μεταξύ του μεταβολισμού των λιπιδίων, της λειτουργίας των μιτοχονδρίων και της νευροπροστασίας. Αυτά τα ευρήματα ενισχύουν την κατανόηση των μηχανισμών που μεσολαβούνται από τους PPARs και ενδέχεται να έχουν μεταφραστική σημασία για την ανάπτυξη θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν στις μεταβολικές δυσλειτουργίες των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.