Χορήγηση σιδηροθεραπείας από του στόματος σε παιδιά με μεμονωμένη σιδηροπενία ή σιδηροπενική αναιμία και συσχέτιση της θεραπείας αυτής με τυχόν πρόκληση φλεγμονής στον εντερικό βλεννογόνο

Abstract

Introduction: Iron deficiency is the most common nutritional disorder worldwide and can manifest with or without anemia, causing a variety of symptoms that affect patients' quality of life. For every patient with iron deficiency anemia (IDA), there is at least one more with iron deficiency without anemia (IDWA). Iron is particularly important during childhood, as it plays a crucial role in the development of the central nervous system. Clinical manifestations of iron deficiency vary depending on age, the presence and severity of anemia, any coexisting morbidities, and the rate of onset. Strategies for controlling iron deficiency anemia include iron supplementation and home-based fortification of meals with micronutrient powders (MNPs). Oral iron therapy is the first-line treatment for iron deficiency and IDA in children, due to its effectiveness, safety, and low cost. Many oral iron products at various formulations and doses are available. However, absorption of orally administered iron is generally poor and may be further reduced by certain medications and food intake, making oral iron therapy challenging. Additionally, gastrointestinal side effects often diminish compliance with therapy. Sucrosomial iron (SI) is an innovative formulation which is absorbed through paracellular and transcellular routes (M cells), thereby bypassing the conventional iron absorption pathway. Due to its behavior in the gastrointestinal tract, SI is well tolerated and highly bioavailable compared to conventional iron salts; however, data on its safety and efficacy in children are limited. Regarding home fortification with MNPs, iron is incorporated into a lipid matrix that minimizes its impact on the taste and appearance of food. This approach appears to reduce the risk of anemia and iron deficiency; however, its safety remains unclear, as it may negatively affect the gut microbiota by increasing the abundance of enteropathogens, while also raising fecal calprotectin levels and the incidence of diarrhea in infants, according to some studies. Aims: To determine whether oral iron therapy in children with IDWA or IDA is associated with intestinal inflammation. Furthermore, the safety and efficacy of SI were evaluated in comparison with a preparation containing iron (III)-hydroxide polymaltose complex (IPC). Methods: Children aged 6 months to 16 years with IDA or IDWA were randomly assigned to receive either IPC 5 mg/kg once daily (maximum daily dose 100 mg) or SI 1.4 mg/kg once daily (maximum daily dose 29.4 mg). The duration of treatment was 3 months for all participants. Safety and efficacy were studied after 30 and 90 days of treatment. In addition, fecal calprotectin as a marker of intestinal inflammation was measured simultaneously and compared to the results obtained before therapy. Statistical analysis was performed using the STATA SE v.18 software. The level of statistical significance was set at 0.05. Results: Overall, 56 children were enrolled in the study (median age 7.6 years). Three of them did not complete the designated oral treatment, as they had severe IDA that did not adequately respond to oral iron therapy after 30 days, thus necessitating the administration of parenteral iron. In addition, six patients failed to provide stool samples at 30 and/or 90 days and were also excluded. Hence, the final analysis included 47 patients. Among them, 23 patients were prescribed IPC and 24 SI. Fecal calprotectin levels did not increase compared to baseline measurements in both groups after 90 days of treatment. IPC and SI effectively elevated serum ferritin levels after 30 and 90 days. Median ferritin level at baseline was 6.7 μg/L in the IPC group and 6.6 μg/L in the SI group, increasing to 15.9 μg/L and 12.1 μg/L respectively, after 90 days of treatment (p=0.002 and p=0.001, respectively). Both IPC and SI effectively elevated Hb levels in patients with IDA after 30 (p= 0.003 and p<0.001, respectively) and 90 days of treatment (p=0.002 and p=0.003, respectively). In addition, no differences in the trend over time were observed between the two groups regarding fecal calprotectin, serum ferritin, and Hb. Gastrointestinal adverse events were reported in 5 patients—4 in the IPC group (17.4%) and 1 in the SI group (4.2%) (p = 0.19).Conclusions: Our study showed that oral iron therapy in children with IDA or IDWA does not induce intestinal inflammation, as assessed by fecal calprotectin. The two iron formulations used (SI and IPC) appear to be equivalent in terms of efficacy, as evidenced by comparable increases in Hb and serum ferritin levels between the groups. Although a difference in adverse events was noted—1 patient in the SI group versus 4 in the IPC group—this was not statistically significant, likely due to the small sample size. These findings indicate that SI may represent a safe and effective alternative to IPC.

Εισαγωγή: Η ανεπάρκεια σιδήρου αποτελεί την πιο συχνή διατροφική διαταραχή παγκοσμίως και μπορεί να εκδηλωθεί είτε με αναιμία είτε χωρίς αυτήν, προκαλώντας ποικίλα συμπτώματα που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η μεμονωμένη σιδηροπενία χωρίς αναιμία φαίνεται πως είναι τουλάχιστον δύο φορές πιο συχνή από την σιδηροπενική αναιμία. Ο σίδηρος είναι ιδιαίτερα σημαντικός για τα παιδιά, καθώς είναι κρίσιμος για την ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι κλινικές εκδηλώσεις της σιδηροπενίας εξαρτώνται από την ηλικία, την παρουσία και τη σοβαρότητα της αναιμίας, τις τυχόν συννοσηρότητες και τον ρυθμό εμφάνισης. Ανάμεσα στις στρατηγικές για τον έλεγχο της σιδηροπενικής αναιμίας περιλαμβάνονται η χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου και ο εμπλουτισμός γευμάτων στο σπίτι με μικροθρεπτικά συστατικά υπό μορφή σκόνης (MNPs). Η από του στόματος (per os) θεραπεία με σίδηρο αποτελεί την πρώτη επιλογή για την αντιμετώπιση της σιδηροπενίας και της σιδηροπενικής αναιμίας σε παιδιά, λόγω της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και του χαμηλού κόστους της. Υπάρχουν πολλά διαθέσιμα σκευάσματα σιδήρου για per os χορήγηση, σε διαφορετικές μορφές και δόσεις. Ωστόσο, η απορρόφηση του σιδήρου που λαμβάνεται από το στόμα είναι κακή και μπορεί να μειωθεί περαιτέρω από ορισμένα φάρμακα και την πρόσληψη τροφής, καθιστώντας έτσι δύσκολη την per os σιδηροθεραπεία. Επιπλέον, οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό μειώνουν τη συμμόρφωση με τη θεραπεία. Ο σουκροσωμιακός σίδηρος (SI) είναι ένα καινοτόμο σκεύασμα σιδήρου, το οποίο απορροφάται μέσω παρακυτταρικών και διακυτταρικών οδών (κύτταρα Μ), παρακάμπτοντας την συμβατική οδό απορρόφησης σιδήρου. Λόγω της συμπεριφοράς του στο γαστρεντερικό σωλήνα, ο SI είναι καλά ανεκτός και έχει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, σε σύγκριση με τα συμβατικά άλατα σιδήρου, ωστόσο τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του σουκροσωμιακού σιδήρου στα παιδιά είναι ελάχιστα. Όσον αφορά την κατ’οίκον ενίσχυση των γευμάτων με MNPs, στα παρασκευάσματα αυτά, ο σίδηρος ενσωματώνεται σε ένα λιπιδικό στρώμα που αποτρέπει τις δυσμενείς επιπτώσεις στη γεύση και την εμφάνιση των τροφίμων. Είναι μια πρακτική που φαίνεται πως μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης αναιμίας και σιδηροπενίας, ωστόσο η ασφάλειά της παραμένει ασαφής, καθώς πιθανόν να επηρεάζει αρνητικά το μικροβίωμα του εντέρου, αυξάνοντας την παρουσία εντεροπαθογόνων, ενώ παράλληλα αυξάνει την καλπροτεκτίνη κοπράνων, καθώς και τα ποσοστά διάρροιας στα βρέφη, σύμφωνα με ορισμένες μελέτες. Σκοπός: Να διερευνηθεί κατά πόσο η χορήγηση σιδηροθεραπείας από του στόματος σε παιδιά με μεμονωμένη σιδηροπενία ή σιδηροπενική αναιμία σχετίζεται με τυχόν πρόκληση φλεγμονής στον εντερικό βλεννογόνο. Επιπλέον, εξετάσθηκε η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του SI έναντι σκευάσματος που περιέχει σύμπλοκο τρισθενούς σιδήρου με πολυσακχαρίτες (iron polysaccharide complex, IPC). Μέθοδος: Σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών-16 ετών με σιδηροπενία ή σιδηροπενική αναιμία, έγινε 1 προς 1 τυχαιοποιημένη χορήγηση per os σιδήρου υπό την μορφή είτε IPC σε δόση 5mg/kg (μέγιστη ημερήσια δόση 100mg), είτε υπό την μορφή SI σε δόση 1.4mg/kg (μέγιστη ημερήσια δόση 29.4mg). Η διάρκεια της θεραπείας για όλους τους συμμετέχοντες στην μελέτη ήταν 3 μήνες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μελετήθηκαν μετά από 30 και 90 ημέρες θεραπείας. Επιπλέον, στα ίδια χρονικά σημεία μετρήθηκε καλπροτεκτίνη στα κόπρανα ως δείκτης εντερικής φλεγμονής και συγκρίθηκε με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν πριν από τη θεραπεία. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του στατιστικού πακέτου STATA SE έκδοση 18. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο 0,05. Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμμετείχαν 56 παιδιά (η διάμεση ηλικία ήταν 7,6 έτη). Τρία από τα παιδιά δεν ολοκλήρωσαν την από του στόματος αγωγή, καθώς είχαν σοβαρή σιδηροπενική αναιμία που δεν ανταποκρίθηκε επαρκώς στην από του στόματος θεραπεία με σίδηρο μετά από 30 ημέρες, καθιστώντας έτσι απαραίτητη τη χορήγηση παρεντερικού σιδήρου. Επιπλέον, 6 ασθενείς δεν παρείχαν δείγματα κοπράνων στις 30 ή/και 90 ημέρες και αποκλείστηκαν επίσης. Ως εκ τούτου, η τελική ανάλυση περιελάμβανε 47 ασθενείς. Μεταξύ αυτών, σε 23 ασθενείς συνταγογραφήθηκε σύμπλοκο τρισθενούς σιδήρου-πολυσακχαριτών (ομάδα IPC) και σε 24 ασθενείς συνταγογραφήθηκε σουκροσωμιακός σίδηρος (ομάδα SI). Τα επίπεδα καλπροτεκτίνης κοπράνων δεν αυξήθηκαν σε σύγκριση με τις αρχικές μετρήσεις και στις δύο ομάδες μετά από 90 ημέρες θεραπείας. Και τα δύο σκευάσματα σιδήρου που χρησιμοποιήθηκαν, IPC και SI αύξησαν αποτελεσματικά τα επίπεδα φερριτίνης ορού μετά από 30 και 90 ημέρες. Η διάμεση τιμή φερριτίνης κατά την έναρξη ήταν 6.7 μg/L στην ομάδα IPC και 6.6 μg/L στην ομάδα SI, φθάνοντας στο 15.9 μg/L και 12.1 μg/L αντίστοιχα, μετά από 90 ημέρες θεραπείας (p=0.002 και p=0.001, αντίστοιχα). Τόσο το IPC όσο και ο SI αύξησαν αποτελεσματικά τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης (Hb) σε ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία μετά από 30 (p= 0.003 και p<0.001, αντίστοιχα) και 90 ημέρες θεραπείας (p=0.002 και p=0.003, αντίστοιχα). Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην τάση μεταξύ των δύο ομάδων με την πάροδο του χρόνου όσον αφορά την καλπροτεκτίνη κοπράνων, τη φερριτίνη ορού και την Hb. Ανεπιθύμητες ενέργειες από το πεπτικό αναφέρθηκαν από 5 ασθενείς, 4 στην ομάδα IPC (17.4%) και 1 (4.2%) στην ομάδα SI (p=0.19). Συμπεράσματα: Στη μελέτη μας φάνηκε πως η χορήγηση per os σιδηροθεραπείας σε παιδιά με μεμονωμένη σιδηροπενία ή σιδηροπενική αναιμία, δεν προκαλεί φλεγμονή στον εντερικό βλεννογόνο, όπως μπορεί να αξιολογηθεί με βάση τη μέτρηση καλπροτεκτίνης κοπράνων. Τα δύο σκευάσματα σιδήρου που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη (SI και IPC), φαίνεται πως είναι ισοδύναμα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, καθώς η αύξηση των τιμών Hb και φερριτίνης ορού ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στις δύο ομάδες. Η διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκε ανάμεσα στις δύο ομάδες ( 1 ασθενής στην ομάδα SI έναντι 4 ασθενών στην ομάδα IPC), δεν ήταν στατιστικά σημαντική, ωστόσο αυτό μπορεί να οφείλεται στο μικρό μέγεθος του δείγματος. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτά, ο SI φαίνεται να αποτελεί μια ασφαλή και αποτελεσματική εναλλακτική λύση έναντι του IPC.