Σύνθεση και μελέτη νέων πολυεστέρων γλυκερίνης με αλειφατικά οξέα και οργανομεταλλικών πλεγμάτων (MOFs) ως συστήματα στόχευσης και ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκου

Abstract

In recent years, polymer science has made rapid progress in various fields, such as medicine, pharmaceuticals, tissue engineering, and industry. The demands of modern life have led scientists to discover new synthetic polymers without burdening environmental systems. For this reason, efforts have focused on inventing alternative methods that avoid the use of toxic catalysts. Synthetic aliphatic polyesters are widely used due to their high biodegradability and cost-effective production. Most biocompatible polymers used in medical devices or potentially applied in biomedical applications consist of substances that are natural metabolites, biocompatible, and non-toxic. Poly(ortho)esters are attractive due to their inherent hydrolytic instability; however, these functionally useful materials are difficult to produce because of the complexity of the required monomers. The appeal of this class of polymers lies in their vast diversity and synthetic versatility. Over the past three decades, chemists have focused on polyglycerol esters because of their ability to modify the pendant hydroxyl group in the polymer chain. Glycerol-based polyesters can exhibit properties similar to those of low-molecular-weight glycerides, but with the advantage of higher mechanical stability and longer in vivo circulation times. According to the U.S. Food and Drug Administration (FDA), succinic acid and glycerol are considered safe materials and have been approved for medical use. Both of these natural compounds are abundant, and their main advantage lies in their cost-effective production. The first part of this study concerns the synthesis and characterization of a new polyglycerol ester, PGSuc, at specific ratios and different temperatures. The synthesized oligoesters were studied in terms of their chemical and mechanical properties to evaluate and select the most suitable material. The selected PGSuc was used as a coating medium for 1393 Bioglass scaffolds to improve their mechanical properties and enhance their performance in terms of bioactivity, biocompatibility, and osteogenic differentiation of human adipose-derived mesenchymal stem cells (hAMSCs).The construction of composite polymer-ceramic scaffolds could offer a solution that combines the advantages of high porosity with improved mechanical strength. Meanwhile, other properties, such as antimicrobial or antibacterial effects, can also be tailored using polymeric materials. Mesoporous silica-based nanoparticles (MSNs) have emerged as a highly promising drug delivery system. Dexamethasone sodium phosphate (DexSP) is one of the most commonly used corticosteroid drugs for treating various dental conditions, such as reducing postoperative pain in patients who have had impacted third molars extracted. The aim of the present study is the synthesis of poly(glycerol succinate) (PGSuc) and the evaluation of its effectiveness as a coating material for 1393 bioactive glass scaffolds. Pure PGSuc, as well as DexSP-loaded PGSuc and PGSuc containing DexSP-loaded MSNs, were evaluated as different coating types for 1393 bioactive glass scaffolds. In the second part of this study, a new glycerol-based polyester, PGP, was synthesized in a similar manner. More specifically, newly synthesized oligoesters were prepared in different ratios and at various temperatures and were then processed to yield a rigid polymer. This final polymer is proposed as a potential additive for the treatment of dry eye syndrome. Chronic dry eye syndrome is a condition that affects a large number of individuals, and current treatments are mostly temporary. Lifitegrast is a drug administered in such cases in the form of eye drops. Due to the limitations of this method, our study proposes a more permanent solution involving the incorporation of the drug into PGP in the form of a contact lens. Slow and sustained release is the goal, which can be achieved either by directly embedding lifitegrast into PGP or by first adsorbing the drug into MOFs and then incorporating this system into the polymer.ZIF-8 metal–organic frameworks exhibit excellent properties, such as high stability, porosity, and biocompatibility, making them highly attractive for biomedical applications. In ophthalmic applications, ZIF-8 has been studied as a carrier for targeted drug delivery, mainly due to its ability to protect sensitive molecules from degradation and to allow for controlled release. In conclusion, the lifitegrast–PGP and lifitegrast-loaded MOF–PGP systems were evaluated as potential additives for the treatment of chronic dry eye syndrome.

Τα τελευταία χρόνια, η επιστήμη των πολυμερών έχει επιδείξει ραγδαία πρόοδο σε μια ποικιλία τομέων, όπως η ιατρική, η φαρμακευτική, η μηχανική ιστών και η βιομηχανία. Οι ανάγκες της σύγχρονης ζωής έχουν οδηγήσει τους επιστήμονες στην ανακάλυψη νέων συνθετικών πολυμερών, χωρίς να επιβαρύνουν τα περιβαλλοντικά συστήματα. Για το λόγο αυτό, έχουν επικεντρωθεί στην εφεύρεση νέων εναλλακτικών μεθόδων που αποφεύγουν τη χρήση τοξικών καταλυτών. Οι συνθετικοί αλειφατικοί πολυεστέρες χρησιμοποιούνται ευρέως λόγω της υψηλής βιοαποικοδόμησης τους και της οικονομικά αποδοτικής παραγωγής τους. Η πλειονότητα των βιοσυμβατών πολυμερών που εφαρμόζονται σε ιατρικές συσκευές ή ενδεχομένως χρησιμοποιούνται σε βιοϊατρικές εφαρμογές αποτελείται από ουσίες που είναι φυσικοί μεταβολίτες, βιοσυμβατοί και μη τοξικοί. Οι πολυ(ορθο)εστέρες είναι ελκυστικοί λόγω της εγγενούς υδρολυτικής τους αστάθειας, αλλά ταυτόχρονα, αυτά τα υλικά με σημαντική λειτουργική χρησιμότητα, είναι δύσκολο να παραχθούν, λόγω της παραγωγής σύνθετων μονομερών. Η έλξη αυτής της κατηγορίας πολυμερών έγκειται στην τεράστια ποικιλομορφία και τη συνθετική της ευελιξία.Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες, οι χημικοί έχουν επικεντρωθεί στους εστέρες πολυγλυκερόλης λόγω της ικανότητάς τους να τροποποιούν την κρεμαστή υδροξυλομάδα στην αλυσίδα του πολυμερούς. Οι πολυεστέρες που βασίζονται στη γλυκερόλη μπορούν να έχουν παρόμοιες ιδιότητες με τα γλυκερίδια χαμηλής μάζας, αλλά θα έχουν το πλεονέκτημα της υψηλότερης μηχανικής σταθερότητας και των μεγαλύτερων χρόνων κυκλοφορίας in vivo. Σύμφωνα με τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA), το ηλεκτρικό/σουκινικό οξύ και η γλυκερόλη μπορούν να θεωρηθούν ασφαλή υλικά και έχουν εγκριθεί για ιατρικές εφαρμογές. Και οι δύο αυτές φυσικές ενώσεις είναι άφθονες και το κύριο πλεονέκτημά τους είναι η οικονομικά αποδοτική παραγωγή τους. Το πρώτο μέρος της εργασίας αφορά τη σύνθεση και μελέτη του νέου εστέρα πολυγλυκερόλης, PGSuc, σε συγκεκριμένες αναλογίες και διαφορετικές θερμοκρασίες. Οι ολιγοεστέρες που συντέθηκαν μελετήθηκαν ως προς τις χημικές και μηχανικές τους ιδιότητες με σκοπό την αξιολόγηση και τελική επιλογή του καταλληλότερου υλικού. Το επιθυμητό PGSuc χρησιμοποιήθηκε ως μέσο επικάλυψης στα 1393 Bioglass ικριώματα, ώστε να βελτίωσει τις μηχανικές ιδιότητες τους και να ενισχύσει την απόδοσή τους, όσον αφορά τη βιοδραστικότητα, τη βιοσυμβατότητα και την οστεογενή διαφοροποίηση των ανθρώπινων λιπομεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων (hAMSCs). H κατασκευή σύνθετων πολυμερικών-κεραμικών ικριωμάτων θα μπορούσε να αποτελέσει μια λύση που συνδυάζει τα πλεονεκτήματα τόσο του υψηλού πορώδους όσο και της βελτιωμένης μηχανικής αντοχής. Εν τω μεταξύ, άλλες ιδιότητες όπως οι αντιμικροβιακές ή οι αντιβακτηριακές μπορούν επίσης να προσαρμοστούν από πολυμερικά υλικά. Τα μεσοπορώδη νανοσωματίδια με βάση το πυρίτιο (MSNs) έχουν προωθηθεί ως ένα πολλά υποσχόμενο σύστημα χορήγησης φαρμάκων. Η δεξαμεθαζόνη (DexSP) είναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα κορτικοστεροειδή φάρμακα για τη θεραπεία μιας σειράς οδοντικών παθήσεων, όπως η μείωση του μετεγχειρητικού πόνου σε ασθενείς που έχουν εξαχθεί έγκλειστοι τρίτοι γομφίοι. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η σύνθεση πολυ(ηλεκτρικής γλυκερόλης) (PGSuc) και η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της ως υλικό επικάλυψης για ικριώματα βιοενεργού γυαλιού Bioglass 1393. Το καθαρό PGSuc, καθώς και το PGSuc φορτωμένο με DexSP και το PGSuc με MSN φορτωμένα με DexSP, αξιολογήθηκαν ως διαφορετικές επικαλύψεις για ικριώματα βιοενεργού γυαλιού 1393. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση ενός νέου πολυεστέρα γλυκερόλης, το PGP, στο ίδιο μοτίβο. Πιο αναλυτικά, οι νεοσυντιθεμένοι ολιγοεστέρες παρασκευάστηκαν σε διαφορετικες αναλογίες και θερμοκρασίες και στη συνέχεια επεξεργάστηκαν, ώστε να παραληφθεί ένα άκαμπτο πολυμερές. Το τελικό πολυμερές είναι αυτό που θα χρησιμοποιηθεί ως υποψήφιο πρόσθετο για την αντιμετώπιση της ξηροφθαλμίας. Η χρόνια ξηροφθαλμία είναι μια πάθηση που ταλαιπωρεί μία πληθώρα ανθρώπων και ο τρόπος αντιμετώπισης είναι παροδικός. Το lifitegrast, είναι ένα φάρμακο που χορηγείται σε τέτοιες περιπτώσεις σε μορφή σταγόνας. Λόγω των μειονεκτημάτων που προσφέρει η συγκεκριμένη μέθοδος, στην εργασία μας προτείνεται μία πιο μόνιμη αντιμέτώπιση με τη προσθήκη του φάρμακου στο PGP, σε μορφή φακού επαφής. Η αργή και σταδιακή απελευθέρωση είναι το ζητούμενο, το οποίο μπορεί να επιτευχθεί με την απευθείας ενσωμάτωση του lifitegrast στο PGP ή/και με την προσρόφηση του αρχικα στα MOFκαι μετέπειτα το σύστημα αυτό να προστεθεί στο πολυμερές. Τα ZIF-8 οργανομεταλλικά πλέγματα, παρουσίαζουν εξαιρετικές ιδιότητες, υψηλή σταθερότητα, πορώδες και βιοσυμβατότητα, καθιστώντας τα ιδιαίτερα ελκυστικά για βιοϊατρικές εφαρμογές. Στις οφθαλμολογικές εφαρμογές, το ZIF-8 έχει μελετηθεί ως φορεάς για στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων, κυρίως λόγω της ικανότητάς του να προστατεύει ευαίσθητα μόρια από αποικοδόμηση και να επιτρέπει την ελεγχόμενη αποδέσμευή τους. Εν κατακλείδι τα συστήματα lifitegrast - PGP και lifitegrast loadedMOF-PGP, αξιολογήθηκαν ως πιθανα πρόσθετα για την ανατιμετώπιση της χρόνιας ξηροφθαλμίας.