Ανοσογενετικός κίνδυνος στην νόσο Πάρκινσον

Abstract

Immunogenetic Risk in Parkinson's Disease INTRODUCTION: Parkinson's disease (PD) is a chronic, progressive neurodegenerative disorder that arises from the death of dopaminergic neurons in the substantia nigra. The clinical consequences of dopamine deficiency include bradykinesia, tremor, rigidity, and postural instability. PD is recognized as the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer’s. The pathophysiology of its sporadic form remains unclear. However, several factors are thought to be involved, including genetic mutations, oxidative stress, dysfunction of dopamine transport mechanisms, as well as inflammatory and immune abnormalities. OBJECTIVE: The aim of this study is to clarify the role of neuroinflammation in the pathogenesis of PD and to explore potential therapeutic approaches by identifying the immunogenetic risk factors associated with the disease. METHODS: Levels of TNF-α (cytokine) and CCL2 (chemokine) were measured in peripheral blood samples collected from PD patients and healthy controls. All biological samples were preserved under deep-freeze conditions. In parallel, data were collected regarding medical history, clinical presentation, disease progression and subtype, treatment regimens, and diagnostic evaluations. Statistical analyses included ANOVA, t-tests, chi-square tests, as well as multivariate logistic regression and survival analysis models. Additionally, a computational gene expression analysis was performed using a selected panel of inflammation-related genes. RESULTS: In the first part of the analysis, TNF-α levels were found to be elevated in the peripheral blood of PD patients compared to controls, with a significant correlation between TNF-α levels and disease severity. Conversely, CCL2 levels did not differ between groups and showed no association with clinical markers of disease progression, such as severity or cognitive decline. In the second part, pathway enrichment analysis was conducted using public gene expression data from PD patients and healthy controls (n = 10 and n = 9, respectively). The enriched pathways in PD samples were primarily related to hematopoiesis and platelet function, cytokine–cytokine receptor interaction, and immune response. Additionally, a downregulation of genes associated with ribosomal function and the spliceosome complex was observed, along with negative regulation of pathways linked to cytoskeletal structure—findings indicative of neuronal vulnerability. Among the selected gene panel, two transcription factors stood out: IRF3 and STAT1. Network analysis of transcription factor–gene regulation identified these as central nodes in multiple inflammatory pathways, suggesting their potential as therapeutic targets for modulating the inflammatory response observed in PD.

Ανοσογενετικός κίνδυνος στη νόσο του Πάρκινσον ΕΙΣΑΓΩΓΗ : Η νόσος του Πάρκινσον είναι μια χρόνια προοδευτική νευροεκφυλιστική νόσος , η οποία προκύπτει έπειτα από το θάνατο ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία . Το κλινικό αποτέλεσμα της έλλειψης ντοπαμίνης, είναι η βραδυκινησία, ο τρόμος, η δυσκαμψία και η διαταραχή των αντανακλαστικών στάσης. Η νόσος Πάρκινσον αναγνωρίζεται σαν μια από τις πιο κοινές νευροεκφυλιστικές παθήσεις , μετά το Alzheimer. Η παθοφυσιολογία της σποραδικής μορφής της νόσου δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί. Φαίνεται να εμπλέκονται σε αυτήν, γενετικές μεταλλάξεις, το οξειδωτικό στρες, βλάβη στους μηχανισμούς μεταφοράς ντοπαμίνης, φλεγμονώδεις και ανοσολογικές ανωμαλίες. ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της μελέτης είναι να αποσαφηνιστεί ο ρόλος που διαδραματίζει η φλεγμονή του νευρικού συστήματος στη παθογένεση της νόσου Πάρκινσον και στην πιθανή θεραπευτική προσέγγιση αυτής μέσω του προσδιορισμού του ανοσογενετικού κινδύνου στη νόσο. ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήθηκαν ο TNF-α (κυτταροκίνη) και ο CCL2 (χημειοκίνη) στο περιφερικό αίμα σε δείγματα ασθενών με ΝΠ και μαρτύρων. Όλα τα δείγματα βιολογικού υλικού που συλλέγονται διατηρήθηκαν σε συνθήκες βαθιάς ψύξης. Παράλληλα καταγράφηκαν πληροφορίες σχετικές με το ιατρικό ιστορικό, την κλινική εξέταση, την πορεία και τη μορφή της νόσου, το είδος της θεραπείας και τις διαγνωστικές εξετάσεις που πραγματοποιήθηκαν στους ασθενείς. Τα στοιχεία αναλύθηκαν με στατιστικές αναλύσεις όπως ANOVA, t-test και x²και προσαρμοσμένα μοντέλα λογαριθμικής παλινδρόμησης και μελέτες επιβίωσης. Επιπλέον, έγινε υπολογιστική ανάλυση γονιδιακής έκφρασης ενός επιλεγμένου πάνελ γονιδίων σχετιζόμενων με την φλεγμονή. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από το πρώτο μέρος της ανάλυσης, βρέθηκε ότι ο TNF-α είναι αυξημένος στο περιφερικό αίμα ασθενών συγκριτικά με τους μάρτυρες και επίσης αναγνωρίστηκε συσχέτιση της τιμής του με την βαρύτητα της νόσου, την ίδια στιγμή που η τιμή του CCL2 δεν φάνηκε να διαφοροποιείται στις δύο ομάδες που ελέγχθηκαν, ούτε να συσχετίζεται με κάποιο παράγοντα κλινικής προόδου της νόσου (βαρύτητα νόσου, νοητική έκπτωση). Στο δεύτερο τμήμα του ειδικού μέρους, έγινε ανάλυση εμπλουτισμού μονοπατιών σε δείγμα ασθενών με ΝΠ και μαρτύρων (10 και 9 άτομα αντίστοιχα) από δημόσια γενετική βιβλιοθήκη. Εκεί φάνηκε τα μονοπάτια που εμπλουτίζονται στη νόσο, να αφορούν διαταραχές αιμοποίησης και αιμοπεταλίων, αλληλεπίδραση κυτταροκινών-υποδοχέων κυτταροκινών καθώς την ανοσολογική απόκριση. Βρέθηκε επιπλέον μειωμένη έκφραση γονιδίων του ριβοσώματος και του συμπλέγματος ματίσματος, καθώς και αρνητική ρύθμιση οδών που σχετίζονται με τον κυτταρικό σκελετό, στοιχεία που υποδηλώνουν ευπάθεια των νευρώνων. Από το πάνελ των γονιδίων που επιλέχθηκαν, δύο μεταγραφικοί παράγοντες ξεχώρισαν, ο IRF3 και ο STAT1. Η ανάλυση του δικτύου ρύθμισης «μεταγραφικών παραγόντων–γονίδιο» τους ανέδειξε ως κεντρικούς κόμβους σε ποικίλα φλεγμονώδη μονοπάτια, και με το δεδομένο αυτό ως πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για την αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας που συναντάται στη ΝΠ.