Aρρυθμιογόνες κληρονομικές καρδιοπάθειες στον παιδικό πληθυσμό της νήσου Κρήτης: καταγραφή επίπτωσης και δυνατότητες έγκαιρης ανίχνευσης

Abstract

Introduction. Hereditary cardiomyopathies and channelopathies although relatively rare diseases (with a reported prevalence ranging from 1/500 to 1/5000 in the general population, with regional and ethnic variability), they are extremely important due to their associated significant morbidity and mortality, representing the main cause of sudden cardiac death in young people. Their early detection, already from childhood, is extremely important for preventing sudden cardiac death in the affected children and family members. Our current knowledge regarding the epidemiology of arrhythmogenic heart diseases in children is limited, while the implementation and evaluation of screening programs for early detection of cardiovascular diseases (and related risk factors) in the general pediatric population is equally limited. Purpose. The purpose of this study was a) to record the epidemiology of the above diseases in the children's population of Crete and b) to evaluate the possibility of early detection of arrhythmogenic heart disease by the application of a pilot structured screening program for early detection of cardiovascular disease and associated risk factors applied in school age children. Methodology. A. Epidemiology Documentation. The population of the study consisted of pediatric patients < 18 years of age with a permanent place of residence in Crete, evaluated or under follow-up at the Reference Center for Pediatric Cardiology of Pediatric Clinic of Heraklion University Hospital during 23 years (2002-2024), who met the diagnostic criteria for these diseases, with anonymous recording of new diagnoses (incidence) and the total number of diagnosed patients (prevalence) with the above diseases per year. Additionally, information related to age and method of diagnosis, the presence of symptoms, and the underlying etiological diagnosis was recorded. We also recorded the incidence of asymptomatic carriers as additional information. The potential impact of demographic factors including the documentation of regional variation, and differences between the two main categories (cardiomyopathies - channelopathies), were evaluated. Finally, a comparison of the documented incidence in the study population compared to that reported in different ethnic populations was performed. B. Screening program. The screening program for cardiovascular diseases in childhood, performed during this study, evaluated 3rd grade elementary school students (ages 8-9). This program was carried out in local primary health care units of all the geographical regions of Crete, with the informed consent of parents/guardians. The examination included the use of a specifically designed questionnaire on personal and family medical history, a clinical examination with cardiac auscultation, a digital phonocardiogram (PCG) and a standard 12-lead ECG recording. The initial referral indication based on documented responses and initial physical evaluation (Phase I) was further confirmed following a detailed evaluation of the history responses, documentation of the pathological findings of the phonocardiogram and evaluation of the electrocardiogram by an experienced pediatric cardiologist, supported by the use of an electronic health record with diagnostic algorithms (EHR-CDSS) specifically designed for the purposes of the study (Phase II). In the presence of verified reference indication, a final pediatric cardiology evaluation (Phase III) was offered at the Tertiary Reference Center in Crete (academic Pediatric Cardiology Unit, University Hospital Heraklion). Referral indications were recorded as total (in the presence of any referral indication) and individual component related (related to each specific screening tool incorporated to the program), in order to calculate the diagnostic yield of the program and its individual components in the detection of arrhythmogenic heart disease as well as cardiovascular disease and associated risk factors in the population sample studied. The overall diagnostic yield of the pilot application of the screening program was compared to that reported in the literature, while a preliminary cost-effectiveness analysis was performed. Results. Α. Epidemiology. A total number of 98 cases of arrhythmogenic heart disease have been recorded: 81 (82,6%) cases with a documented diagnosis (47 cardiomyopathies, 34 channelopathies), 17 (17,4%) asymptomatic carriers (11 cardiomyopathies, 6 channelopathies). A total of affected children with hypertrophic (28,4%), dilated (24,7%), arrhythmogenic (3,7%) and restrictive (1,2%) cardiomyopathy, long QT syndrome (40,8%), and catecholaminergic paroxysmal ventricular tachycardia (1,2%) were recorded. The average incidence of arrhythmogenic heart disease was estimated at 2,8 new diagnoses per 100.000 children per year (95% C.I: 2,2-3,5), with cardiomyopathies being the most common at 1,6/100.000/year, (95% C.I: 1,2-2,1) followed by channelopathies at 1,2/100.000/year (95% C.I: 0,8-1,6). The overall prevalence was estimated at 49,5 cases/100.000 children (95% C.I.: 37,9–63,4), the prevalence of cardiomyopathies at 25,5 cases/100.000 (95% C.I.: 17,4–36,0), of channelopathies at 23,9 cases/100.000 (95% C.I.: 16,1 – 34,1). Significant regional differences of arrhythmogenic heart disease incidence were recorded. The documented incidence of pediatric cardiomyopathies was increased compared to that reported for pediatric populations of Central European origin, and comparable to that reported for ethnic groups with increased incidence compared to the average in the largest epidemiological studies. A relatively lower prevalence of childhood channelopathy (LQT) documented in our study compared to the majority of international studies could also reflect screening methodology differences between studies. B. Screening program. The population study sample included 977 children (49% boys, mean age of 8,7 years 55% non-urban residence, which voluntary participated. Of them 699 (71,5%) fulfilled at least one initial referral criterion (Phase I). Obesity (10,8%) and hypertension (3,2%) were significantly related to each other (OR 13,4). Verified indication for referral (Phase II) was documented in 327 (33,5%) children (16 with isolated obesity), including abnormal physical evaluation finding (12,4%), verified positive history responses (11,8%) or 12-lead ECG abnormalities ( 7,6%). Of the 201 (61,4%) children who participated in the final diagnostic evaluation (Phase III), the majority (n = 132) were healthy, while in half of the cases (n = 103, 51%) a referral indication to other pediatric subspecialities was established. The final pediatric cardiology evaluation was positive in 69 children (7,1%), with 40 (4,1%) having positive echocardiographic findings (23 children (2,4%) mild findings with follow up indication only, 17 children (1,7%) insignificant findings) and 29 (3%) abnormal ECG findings (23 children (2,4%) non significant with follow up indication only 6 children (0,6%) significant with an indication for further referral to a tertiary pediatric arrhythmia center). One new diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy (Long QT syndrome) as the first diagnosis in the family (index-case) genetically confirmed in follow up was recorded. Among children with positive findings in the final pediatric cardiology evaluation, three needed treatment and one underwent diagnostic electrophysiological study (0,3 % of the total). The estimated diagnostic yield (in case where all children with referral indication would be evaluated) reaches 11,2% (6,6% echocardiographic findings, 4,6% ECG findings). No diagnostic contribution of the personal/family history was documented in the present study while the all positive echocardiogaphic diagnosis corresponded to referrals for abnormal cardiac auscultation. Similarly, all ECG abnormalities were detected only due to ECG application in the screening program, The diagnostic yield of the preliminary application of the present screening program was within the range reported in the limited available literature, with an estimated cost of testing (all phases) of 10 euros per participant child and 100 euros per positive echocardiographic or ECG based final diagnosis. Conclusions. The present study, represents the first systematic documentation of cardiomyopathies and channelopathies in the pediatric population of the island of Crete, Greece and, to our knowledge, on of the few available for the Mediterranean and European pediatric populations. Furthermore it reports the results of the first cardiac screening program in school-age children in Greece and one of the few available in the literature. The incidence of arrhythmogenic heart diseases in the pediatric population of Crete was increased regarding the cardiomyopathies compared to that reported in the literature for central European origin populations, with significant geographical variations within the island. The pilot application of the screening program of cardiac diseases in 3rd grade students was associated with an estimated diagnostic yield of 11%, based exclusively on experienced cardiac auscultation and accurate pediatric ECG interpretation, with an acceptable cost. The study of epidemiology and the application and validation of dedicated screening programs could be helpful in the early detection, diagnosis and treatment of these rare but life threatening inherited cardiac diseases. Further research is required to document the epidemiology and regional differences of inherited arrhythmogenic cardiac diseases in the pediatric population worldwide and to validate the performance of individual screening tools and their combinations for their early detection, before the general application of pediatric cardiovascular screening programs.

Εισαγωγή. Οι κληρονομικές μυοκαρδιοπάθειες και καναλοπάθειες (ή διαυλοπάθειες) αποτελούν σχετικά σπάνια νοσήματα (με επιπολασμό στο γενικό πληθυσμό από 1/500-1/5000, που ποικίλει ανάλογα εθνικότητας-περιοχής), εξαιρετικά σημαντικά όμως από άποψη νοσηρότητας και θνησιμότητας, καθώς αποτελούν την κύρια αιτία αιφνίδιου καρδιακού θανάτου σε νέα άτομα. Η έγκαιρη ανίχνευσή τους από την παιδική ήδη ηλικία είναι εξαιρετικά σημαντική για την προστασία της υγείας των πασχόντων παιδιών, αλλά και την έγκαιρη διάγνωση και προστασία και άλλων μελών της οικογένειας. Η γνώση της επιδημιολογίας των αρρυθμιογόνων καρδιοπαθειών στα παιδιά είναι διεθνώς περιορισμένη και άγνωστη για τη χώρα μας, ενώ εξίσου περιορισμένη είναι η γνώση μας σχετικά με την εφαρμογή και αξιολόγηση ανιχνευτικών προγραμμάτων καρδιοπαθειών (και σχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου) στον γενικό παιδικό πληθυσμό. Σκοπός. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν α) η καταγραφή της επιδημιολογίας των ανωτέρω παθήσεων στον παιδικό πληθυσμό της νήσου Κρήτης και β) η αξιολόγηση της δυνατότητας έγκαιρης ανίχνευσης των αρρυθμιογόνων καρδιοπαθειών (αλλά και γενικότερα ανίχνευσης καρδιοπαθειών και παραγόντων κινδύνου στα παιδιά) στα πλαίσια εφαρμογής πιλοτικού ανιχνευτικού προγράμματος καρδιολογικού ελέγχου παιδιών σχολικής ηλικίας. Μεθοδολογία. Α. Καταγραφή επιδημιολογίας. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από παιδιατρικούς ασθενείς < 18 ετών με μόνιμο τόπο κατοικίας την Κρήτη, που παρακολουθούνταν ή έχουν διερευνηθεί στο τριτοβάθμιο κέντρο αναφοράς (Μονάδα Παιδοκαρδιολογίας Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου) στη διάρκεια 23 ετών (2002-2024), και πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια των υπό έλεγχο νοσημάτων, με ανώνυμη καταγραφή νέων διαγνώσεων (επίπτωση) και συνόλου διαγνωσθέντων (επιπολασμός) με τις ανωτέρω παθήσεις ανά έτος. Πρόσθετα καταγράφηκαν πληροφορίες σχετιζόμενες με ηλικία και τρόπο διάγνωσης, την παρουσία συμπτωμάτων και την υποκείμενη αιτιολογική διάγνωση. Η συχνότητα της ασυμπτωματικής φορείας καταγράφηκε ως πρόσθετη πληροφορία. Αξιολογήθηκε η πιθανότητα της επίδρασης δημογραφικών παραγόντων, των διαφορών στην γεωγραφική κατανομή των κρουσμάτων, και των επιδημιολογικών διαφορών μεταξύ των δύο κύριων κατηγοριών (μυοκαρδιοπαθειών – καναλοπαθειών) στην επιδημιολογία των νοσημάτων και έγινε η σύγκριση της καταγραφείσας επίπτωσης με την αναφερόμενη στην διεθνή βιβλιογραφία. Β. Ανιχνευτικό πρόγραμμα. Το ανιχνευτικό καρδιολογικό πρόγραμμα του γενικού παιδικού πληθυσμού, αξιολόγησε μαθητές 3ης τάξης δημοτικού (ηλικίας 8-9 ετών). Το πρόγραμμα πραγματοποιήθηκε σε τοπικές μονάδες πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας όλων των γεωγραφικών διαμερισμάτων της Κρήτης, εκτός ωρών διδασκαλίας, με ενημέρωση και ενυπόγραφη συγκατάθεση των κηδεμόνων. Η εξέταση συμπεριλάμβανε την χρήση ειδικά δομημένου ερωτηματολογίου ατομικού και οικογενειακού ιστορικού, κλινική εξέταση με ακρόαση της καρδιάς και καταγραφή ψηφιακού φωνοκαρδιογραφήματος (PCG) και ηλεκτροκαρδιογραφήματος 12 απαγωγών. Η αρχική ένδειξη παραπομπής (φάση Ι) επιβεβαιώθηκε μετά την αναλυτική αξιολόγηση των πληροφοριών ιστορικού, την τεκμηρίωση των παθολογικών ευρημάτων του φωνοκαρδιογραφήματος και την αξιολόγηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος από έμπειρο παιδοκαρδιολόγο, και με τη βοήθεια ηλεκτρονικού φακέλου υγείας με διαγνωστικούς αλγόριθμους (EHR-CDSS), ειδικά σχεδιασμένου για τους σκοπούς της μελέτης (Φάση ΙΙ). Σε επιβεβαιωμένη ένδειξη παραπομπής ο τελικός παιδοκαρδιολογικός έλεγχος (Φάση ΙΙΙ) υλοποιήθηκε στο τοπικό τριτοβάθμιο κέντρο αναφοράς. Καταγράφηκαν οι ενδείξεις παραπομπής συνολικά και οι ανά επιμέρους συνιστώσες του ανιχνευτικού προγράμματος, καθώς και η τελική ανιχνευτική απoδοτικότητα (diagnostic yield) του προγράμματος αναφορικά με την δυνατότητα ανίχνευσης αρρυθμιογόνων καρδιοπαθειών και άλλων καρδιακών παθήσεων και παραγόντων κινδύνου στον πληθυσμό μελέτης. Αξιολογήθηκε η απόδοση του ανιχνευτικού προγράμματος συγκριτικά με την διαθέσιμη βιβλιογραφία, και έγινε αρχική εκτίμηση κόστους – αποτελεσματικότητας. Αποτελέσματα. Α. Καταγραφή ΕπιδημιολογίαςΣυνολικά έχουν καταγραφεί 98 περιστατικά αρρυθμιογόνου καρδιοπάθειας: 81 (82,6%) με τεκμηριωμένη διάγνωση (47 μυοκαρδιοπάθειας, 34 καναλοπάθειας), 17 (17,4%) ασυμπτωματικοί φορείς (11 μυοκαρδιοπάθειας, 6 καναλοπάθειας). Συνολικά καταγράφηκαν πάσχοντα παιδιά με υπερτροφική (28,4%), διατατική (24,7%), αρρυθμιογόνο (3,7%) και περιοριστική (1,2%) μυοκαρδιοπάθεια, σύνδρομο μακρού QT (40,8%), και κατεχολαμινεργική κοιλιακή ταχυκαρδία CPVT (1,2%).H μέση επίπτωση αρρυθμιογόνων καρδιοπαθειών εκτιμήθηκε σε 2,8 νέες διαγνώσεις ανά 100.000 παιδιά ανά έτος (95%C.I: 2,2-3,5), με συχνότερες τις μυοκαρδιοπάθειες 1,6/100.000/έτος (95%C.I:1,2-2,1), ακολουθούμενες από τις καναλοπάθειες 1,2/100.000/έτος (95% C.I: 0,8-1,6). Ο συνολικός επιπολασμός κατά το έτος 2024 εκτιμήθηκε σε 49,5 περιστατικά/100.000 παιδιά (95% C.I.: 37,9–63,4), των μυοκαρδιοπαθειών σε 25,5 περιστατικά/100.000 (95% C.I.: 17,4–36,0), των καναλοπαθειών σε 23,9 περιστατικά /100.000 (95% C.I.: 16,1– 4,1). Καταγράφηκαν σημαντικές διαφορές στη γεωγραφική κατανομή των αρρυθμιογόνων καρδιοπαθειών στους επιμέρους νομούς της Κρήτης, ενώ η καταγραφείσα επίπτωση των παιδικών μυοκαρδιοπαθειών ήταν αυξημένη συγκριτικά με την αναφερόμενη σε πληθυσμούς κεντροευρωπαικής καταγωγής, και συγκριτικά με το μέσο όρο των διαθέσιμων επιδημιολογικών μελετών. Η καταγραφείσα επίπτωση ήταν συγκρίσιμη με μεμονωμένες εθνοτικές ομάδες των διαθέσιμων επιδημιολογικών μελετών. Ο σχετικά μικρότερος επιπολασμός των παιδικών καναλοπαθειών (LQT) που καταγράφηκε στη μελέτη μας συγκριτικά με την πλειοψηφία των διεθνών μελετών, πιθανά οφειλόταν σε διαφορές στη μεθοδολογία ελέγχου. Β. Ανιχνευτικό πρόγραμμαΣυμμετείχαν 977 παιδιά (αγόρια 49%), με μέση ηλικία 8,7 έτη, 55% μη αστικής διαμονής. 699 (71,5%) συμπλήρωναν τουλάχιστον ένα αρχικό κριτήριο παραπομπής (Φάση I). Η παχυσαρκία (10,8%) και η υπέρταση (3,2%) σχετίζονταν σημαντικά μεταξύ τους (O.R 13,4). Τεκμηριωμένη ένδειξη παραπομπής (Φάση ΙΙ) καταγράφηκε σε 327 (33,5%) παιδιά (16 μεμονωμένη παχυσαρκία), με κύρια ένδειξη παραπομπής παθολογική κλινική εξέταση (12,4%), θετικό ιστορικό (11,8%) ή παθολογικό ΗΚΓμα 7,6%. Από τα 201 (61,4%) παιδιά που συμμετείχαν στην τελική διαγνωστική αξιολόγηση (Φάση ΙΙΙ) η πλειοψηφία (n = 132) ήταν καρδιακά υγιείς ενώ στις μισές περιπτώσεις (n=103, 51%) τέθηκε ένδειξη παραπομπής σε άλλες παιδιατρικές υποειδικότητες για τα αναφερόμενα συμπτώματα. Θετικός ήταν ο καρδιολογικός έλεγχος σε 69 παιδιά, (7,1%), 40 (4,1%) με ευρήματα στο υπερηχοκαρδιογράφημα (23 ήπια (2,4%) με ένδειξη παρακολούθησης, 17 (1,7%) ασήμαντα), 29 (3%) με ευρήματα στο ΗΚΓμα (εξ αυτών 23 (2,4%) με ένδειξη παρακολούθησης, 6 (0,6%)) αξιολογήθηκαν ως σημαντικά με ένδειξη περαιτέρω παραπομπής σε τριτοβάθμιο παιδοαρρυθμιολογικό κέντρο. Καταγράφηκε μία νέα διάγνωση αρρυθμιογόνου καρδιοπάθειας (Long QT συνδρόμου, ως πρώτη διάγνωση στην οικογένεια (index-case) που ταυτοποιήθηκε και γενετικά). Από τα παιδιά με ευρήματα, 3 χρειάστηκαν θεραπεία και 1 διαγνωστική ηλεκτροφυσιολογική μελέτη (0,3 % του συνόλου). Η εκτιμώμενη διαγνωστική απόδοση (σε αξιολόγηση του συνόλου των παραπομπών) ανερχόταν σε 11,2% συνολικά (6,6% υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα, 4,6% ΗΚΓκά ευρήματα). Δεν καταγράφηκε διαγνωστική συμβολή του ατομικού/οικογενειακού ιστορικού; το σύνολο των υπερηχογραφικών διαγνώσεων αντιπροσώπευαν παραπομπές τεκμηριωμένης παθολογικής ακρόασης, ενώ μοναδική ήταν η συμβολή του ΗΚΓματος στην ανίχνευση των σχετιζόμενων με την καταγραφή του παθολογικών ευρημάτων. Η διαγνωστική αποτελεσματικότητα του παρόντος προγράμματος ήταν εντός του εύρους που αναφέρεται στην διεθνή βιβλιογραφία, με εκτιμώμενο κόστος ελέγχου (όλων των φάσεων) τα 10 Εuro ανά μαθητή και 100 Εuro ανά θετική καρδιολογική διάγνωση. Συμπεράσματα Η παρούσα έρευνα αποτέλεσε, με βάση όσα γνωρίζουμε έως τώρα, την πρώτη συστηματική καταγραφή των μυοκαρδιοπαθειών - καναλοπαθειών στον παιδικό πληθυσμό της χώρας μας και την πρώτη εφαρμογή δομημένου προγράμματος ανιχνευτικού καρδιολογικού ελέγχου σε παιδιά σχολικής ηλικίας στη χώρα μας και από τις ελάχιστες διαθέσιμες μελέτες διεθνώς. Η επίπτωση των αρρυθμιογόνων καρδιοπαθειών καταγράφηκε ως πιθανά αυξημένη αναφορικά με τις μυοκαρδιοπάθειες στον παιδικό πληθυσμό της Κρήτης, με σημαντικές γεωγραφικές διαφοροποιήσεις. Η εφαρμογή του πιλοτικού ανιχνευτικού προγράμματος καρδιολογικού ελέγχου σε μαθητές 3ης Δημοτικού ανέδειξε εκτιμώμενη διαγνωστική ακρίβεια της τάξης του 11%, βασιζόμενη ιδίως στην έμπειρη καρδιακή ακρόαση και το ΗΚΓμα, και αποδεκτό κόστος ελέγχου. Η μελέτη της επιδημιολογίας και η εφαρμογή και αξιολόγηση ανιχνευτικών προγραμμάτων μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη ανίχνευση, διάγνωση και θεραπεία των σοβαρών αυτών παθήσεων, που μπορεί να εκδηλωθούν με αιφνίδιο καρδιακό θάνατο ήδη από την παιδική ηλικία. Περαιτέρω έρευνα απαιτείται για την καταγραφή της επιδημιολογίας τους στον παιδιατρικό πληθυσμό της χώρας, και την βέλτιστη επιλογή των ανιχνευτικών δοκιμασιών πριν την μαζική εφαρμογή προγράμματος παιδιατρικού καρδιολογικού ελέγχου στον γενικό πληθυσμό.