Η επίδραση της ενδοφλέβιας χορήγησης σιδήρου στα επίπεδα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών 23 του ορού σε παιδιατρικούς ασθενείς με γαστρεντερικό νόσημα

Abstract

Introduction: Hypophosphatemia is a known adverse effect of intravenous ferric carboxymaltose (FCM), with the proposed pathophysiological mechanism being an increase in fibroblast growth factor 23 (FGF-23). The biologically active (intact) FGF-23 (iFGF23) increases renal phosphorus (P) excretion and suppresses calcitriol (1,25(OH)₂D) production, leading to further P depletion and secondary hyperparathyroidism. Despite the gradually increasing use of FCM in children, the incidence and pathophysiology of hypophosphatemia in this group remain unclear. This study aimed to investigate the effect of FCM on iFGF23 levels in children with iron deficiency/iron deficiency anemia due to digestive diseases and to identify possible associations between iFGF23 and phosphorus, as well as parameters of phosphorus homeostasis. Method: This is a prospective observational study that lasted 32 months. In 35 children (2-16 years old), who received a total of 43 FCM infusions, iFGF23 was measured at three time points: before FCM infusion (Phase I), 7–10 days (Phase II), and 6–8 weeks (Phase III) after FCM infusion. At the same time, P, calcium (Ca), parathyroid hormone (PTH), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), and alkaline phosphatase (ALP) levels were assessed. Ferritin, total iron binding capacity (TIBC), soluble transferrin receptor (sTfR), C-reactive protein (CRP), hemoglobin (Hb), and erythrocyte indices were also determined. Adverse events were classified according to the Common Criteria for Adverse Events (CTCAE, v 5.0). Statistical analysis was performed using the statistical analysis software package SPSS v29 and graphs were performed with R software v4.2.3. Results: iFGF23 did not show a significant change in the three phases (p = 0.56), nor a linear correlation with the parameters 25(OH)D, PTH, P, Ca, or ALP. However, a marginal increase in Ca was observed in Phase III. Four children (11.42%) experienced transient hypophosphatemia in Phase II, of which 3 were mild (P = 2.05-2.38 mg/dL) and asymptomatic after the first FCM infusion, while one patient with Crohn's disease experienced moderate (P = 1.1 mg/dL) and asymptomatic hypophosphatemia after the third infusion. All cases of hypophosphatemia were self-limited either on day 21 (in 3 patients) or on day 45 (in 1 patient). In these children, iFGF23 levels increased in Phase II compared to patients without hypophosphatemia, even though we did not confirm a statistically significant change. Furthermore, a significant decrease in sTfR and TIBC was observed in our patients (p = 0.01), while Hb and erythrocyte indices increased significantly (p < 0.001). In addition, four patients experienced mild rashes (CTCAE grade I-II, v5.0), and received antihistamines. Conclusions: Although no statistically significant increase in iFGF23 was found after FCM infusion, nor a linear correlation of iFGF23 with P and the examined parameters involved in P homeostasis, an increase in iFGF23 was observed in Phase II in patients with hypophosphatemia, strengthening the hypothesis of its participation in the mechanism of hypophosphatemia. However, the exact role of iFGF23 remains unclear and requires further investigation. In addition, our study confirms the good tolerance and efficacy of FCM in pediatric clinical practice.

Εισαγωγή: Η υποφωσφαταιμία αποτελεί γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια της ενδοφλέβιας χορήγησης καρβοξυμαλτοζικού σιδήρου (FCM), με προτεινόμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό την αύξηση του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών 23 (FGF-23). Ο βιολογικά ενεργός FGF-23 (iFGF23) αυξάνει τη νεφρική απέκκριση φωσφόρου (Ρ) και καταστέλλει την παραγωγή καλσιτριόλης (1,25(ΟΗ)₂D), οδηγώντας σε περαιτέρω μείωση του P και σε δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Παρά την σταδιακά αυξανόμενη χρήση FCM στα παιδιά, παραμένει ασαφής η επίπτωση και η παθοφυσιολογία της υποφωσφαταιμίας σε αυτή την ομάδα. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης του FCM στα επίπεδα iFGF23 σε παιδιά με σιδηροπενία/σιδηροπενική αναιμία οφειλόμενη σε νοσήματα του πεπτικού, και η ανεύρεση πιθανών συσχετίσεων του iFGF23 με τον φώσφορο και τις παραμέτρους της ομοιοστασίας του φωσφόρου. Υλικά και Μέθοδοι: Πρόκειται για προοπτική μελέτη παρατήρησης διάρκειας 32 μηνών. Σε 35 παιδιά, στα οποία χορηγήθηκαν συνολικά 43 εγχύσεις FCM, μετρήθηκε ο iFGF23 σε τρεις χρονικές στιγμές: πριν την έγχυση (Φάση Ι), 7–10 ημέρες (Φάση ΙΙ) και 6–8 εβδομάδες (Φάση ΙΙΙ) μετά την έγχυση FCM. Παράλληλα αξιολογήθηκαν τα επίπεδα Ρ, ασβεστίου (Ca), παραθορμόνης (PTH), 25 - υδροξυβιταμίνης D (25(ΟΗ)D) και αλκαλικής φωσφατάσης (ALP). Προσδιορίστηκαν, επίσης, τα επίπεδα φερριτίνης, ολικής σιδηροδεσμευτικής ικανότητας (TIBC), διαλυτών υποδοχέων τρανσφερίνης (sTfR), C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), αιμοσφαιρίνης (Hb) και ερυθροκυτταρικών δεικτών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομήθηκαν σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE, v5.0). Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση στατιστικού λογισμικού πακέτου SPSS v29 και τα γραφήματα με το λογισμικό R v4.2.3. Αποτελέσματα: Ο iFGF23 δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή στις τρεις φάσεις (p = 0.56), ούτε συσχετίστηκε γραμμικά με τις παραμέτρους 25(ΟΗ)D, PTH, Ρ, Ca ή ALP. Παρατηρήθηκε, ωστόσο, οριακή αύξηση του Ca στη φάση ΙΙΙ. Τέσσερα παιδιά (11.42%) εμφάνισαν παροδική υποφωσφαταιμία στην Φάση ΙΙ, εκ των οποίων 3 ήταν ήπιες (Ρ = 2.05-2.38 mg/dL) κι ασυμπτωματικές μετά την πρώτη έγχυση FCM, ενώ μία ασθενής με νόσο Crohn παρουσίασε μέτρια (Ρ = 1.1 mg/dL) κι ασυμπτωματική υποφωσφαταιμία στην Φάση ΙΙ μετά την τρίτη έγχυση. Όλες οι περιπτώσεις υποφωσφαταιμίας αυτοπεριορίστηκαν είτε την 21η ημέρα (σε 3 ασθενείς), είτε την 45η ημέρα (σε έναν ασθενή). Σε αυτά τα παιδιά, τα επίπεδα iFGF23 παρουσίασαν αύξηση στη Φάση ΙΙ συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς υποφωσφαταιμία, χωρίς να επιβεβαιωθεί στατιστικά σημαντική μεταβολή. Ακόμη, στο σύνολο των ασθενών παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στους sTfR και TIBC (p = 0.01), ενώ η Hb και οι ερυθροκυτταρικοί δείκτες αυξήθηκαν σημαντικά (p <0.001). Επιπλέον, τέσσερις ασθενείς εμφάνισαν ήπια εξανθήματα (βαθμός I-II CTCAE, v5.0), και έλαβαν αντιισταμινικό. Συμπεράσματα: Αν και δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του iFGF23 μετά την έγχυση FCM, ούτε γραμμική συσχέτιση iFGF23 με τον Ρ και τις εξετασθείσες παραμέτρους που συμμετέχουν στην ομοιοστασία του Ρ, παρατηρήθηκε, ωστόσο, αύξηση του iFGF23 στη Φάση ΙΙ στους ασθενείς με υποφωσφαταιμία, ενισχύοντας την υπόθεση συμμετοχής του στον μηχανισμό πρόκλησης της υποφωσφαταιμίας. Ακόμη, η μελέτη μας επιβεβαιώνει την καλή ανοχή και αποτελεσματικότητα του FCM στην παιδιατρική κλινική πράξη.