Διαχρονική μελέτη των προτύπων θεραπείας και της εμφάνισης των δεύτερων κακοηθειών σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Abstract

Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common hematologic malignancy in the Western world. Even though many retrospective studies report an increased incidence of other malignancies (OM), the precise association of their occurrence with the clinical and biological features of CLL and/or CLL treatment remains unknown. Immunosuppression and CLL treatment could explain the increased incidence of second malignancies, although this theory has not been proven. Moreover, in the past decade, a better understanding of disease biology and the advent of targeted therapies have radically changed CLL management. However, critical questions regarding the optimal sequencing of treatments with targeted agents are still unknown. The aim of this study was (i) to characterize the occurrence of OM in a population of patients with CLL, (ii) to evaluate the overall survival (OS) of patients with CLL and OM, (iii) to identify potential risk factors for OMs, (iv) to describe the treatment sequence patterns in the 'real world' in the era of chemoimmunotherapy; and (v) to describe the outcomes of patients with relapsed or refractory CLL (RR CLL) who received targeted agents. This study consists of two international multicentric retrospective observational studies conducted by ERIC, the European Research Initiative on CLL. In the first study, investigators from each center provided data on (i) consecutive patients diagnosed with CLL between 2000-2016 (first study) and (ii) consecutive patients treated for CLL between 2000-2016 (second study). We evaluated data from 19,705 patients with CLL from 85 different centers in 28 countries. Overall, 16.6% developed at least one OM after diagnosis of CLL (27.2 new OMs per 1,000 person-years). The most common hematological OMs were Richter syndrome, myelodysplastic syndrome (MDS), and acute myeloid leukemia (AML). Non-melanoma skin cancers and prostate cancer were the most frequent solid tumors. Patients with OM had worse OS compared to patients who did not develop OM. AML and MDS conferred the worst OS (p < 0.001). The only predictor for MDS and AML development was treatment with fludarabine and cyclophosphamide with/without rituximab (FC ± R) (OR = 3.7; 95% CI = 2.79-4.91; p < 0.001). In the second study, we analyzed data from 7,382 patients who had received at least one line of treatment for CLL from 76 centers in 25 countries. An increase in the use of targeted agents and a decrease in the use of chemo(immuno)therapy was evident in patients treated after 2014 compared to before. Increased age, unmutated IGHV genes, and TP53 aberrations were the only statistically significant factors associated with worse OS in patients with RR CLL. The only protective factor against death was treatment with targeted agents in the first or second line (HR: 0.58, 95% CI: 0.45-0.76). OMs in CLL negatively impact OS. FCR was associated with an increased risk for AML/MDS. Finally, incorporating new agents early in the CLL treatment algorithm improved outcomes in patients with RR CLL.

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) είναι η πιο συχνή αιματολογική κακοήθεια στο δυτικό κόσμο. Μολονότι αναδρομικές μελέτες παρατήρησης ασθενών με ΧΛΛ αναφέρουν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης δεύτερων κακοηθειών (ΔΚ), η ακριβής συσχέτιση της εμφάνισής τους με τα κλινικοβιολογικά χαρακτηριστικά και τη θεραπεία της ΧΛΛ παραμένει άγνωστη. Μέχρι στιγμής είναι άγνωστο κατά πόσο η αυξημένη συχνότητα οφείλεται στη χρόνια ανοσοκαταστολή που χαρακτηρίζει τη ΧΛΛ ή/και στις χορηγούμενες θεραπείες. Επιπλέον, η διαχείριση των ασθενών με ΧΛΛ έχει αλλάξει ριζικά την τελευταία δεκαετία χάρη στην καλύτερη κατανόηση της βιολογίας της νόσου αλλά και της εισαγωγής καινοτόμων στοχευτικών θεραπειών. Ωστόσο, σημαντικά ερωτήματα που αφορούν τη βέλτιστη διαδοχή των θεραπειών με νέους παράγοντες παραμένουν ανοιχτά. Σκοπός της μελέτης ήταν (i) ο χαρακτηρισμός των ΔΚ σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΧΛΛ, (ii) η αξιολόγηση της ολικής επιβίωσης (OE) ασθενών με ΧΛΛ και ΔΚ (iii) η ανεύρεση πιθανών παραγόντων κινδύνου για ΔΚ σε ασθενείς με ΧΛΛ, (iv) η περιγραφή των προτύπων διαδοχής των θεραπειών στον «πραγματικό κόσμο» στην εποχή της χημειοανοσοθεραπείας και (v) η περιγραφή των εκβάσεων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ (υ-ΧΛΛ) που έλαβαν στοχευτικούς παράγοντες. Η παρούσα έρευνα βασίζεται σε δύο διεθνείς πολυκεντρικές αναδρομικές μελέτες παρατήρησης που διεξήχθηκαν από το ERIC, την Ευρωπαϊκή Ερευνητική Πρωτοβουλία για τη ΧΛΛ. Οι ερευνητές από κάθε κέντρο παρείχαν δεδομένα για διαδοχικούς ασθενείς (i) που διαγνώστηκαν με ΧΛΛ μεταξύ 2000-2016 (πρώτη μελέτη) και (ii) που έλαβαν θεραπεία για ΧΛΛ μεταξύ 2000-2016 (δεύτερη μελέτη). Στην πρώτη μελέτη, αξιολογήσαμε δεδομένα 19.705 ασθενών με ΧΛΛ από 85 διαφορετικά κέντρα σε 28 χώρες. Το 16,6% ανέπτυξε τουλάχιστον μία ΔΚ μετά τη διάγνωση της ΧΛΛ (27,2 νέες ΔΚ ανά 1.000 ανθρωποέτη). Οι πιο συχνές αιματολογικές ΔΚ ήταν το σύνδρομο Richter, το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) και η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ). Οι μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος και ο καρκίνος του προστάτη ήταν οι πιο συχνοί συμπαγείς όγκοι. Οι ασθενείς με ΔΚ είχαν χειρότερη ολική επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς που δεν ανέπτυξαν ΔΚ. Οι ασθενείς με ΟΜΛ ή ΜΔΣ είχαν τη χειρότερη ολική επιβίωση από όλες τις ομάδες που μελετήθηκαν (p < 0,001). Ο μόνος προγνωστικός παράγοντας για την ανάπτυξη ΜΔΣ και ΟΜΛ ήταν η θεραπεία με φλουνταραμπίνη και κυκλοφωσφαμίδη με ή χωρίς rituximab (OR = 3,7, 95% ΔΕ = 2,8-4,9, p < 0,001). Στη δεύτερη μελέτη αναλύθηκαν δεδομένα 7.382 ασθενών που είχαν λάβει θεραπεία για ΧΛΛ από 76 κέντρα σε 25 χώρες. Η αύξηση της χρήσης στοχευμένων παραγόντων και η μείωση της χρήσης χημειο(ανοσο)θεραπείας ήταν εμφανής στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μετά το 2014 σε σύγκριση με πριν. Η αυξημένη ηλικία, τα αμετάλλακτα γονίδια IGHV και οι βλάβες του γονιδίου TP53 ήταν οι μόνοι στατιστικά σημαντικοί παράγοντες που σχετίστηκαν με χειρότερη ΟΕ σε ασθενείς με υ-ΧΛΛ. Ο μόνος προστατευτικός παράγοντας από το θάνατο ήταν η θεραπεία με νέους παράγοντες στην πρώτη ή δεύτερη γραμμή θεραπείας (HR:0,58, 95% ΔΕ: 0,45-0,76). Οι ΔΚ στην ΧΛΛ επηρεάζουν την ΟΕ. Το FCR συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση ΟΜΛ/ΜΔΣ. Τέλος, η ενσωμάτωση νέων παραγόντων νωρίς στον αλγόριθμο θεραπείας της ΧΛΛ βελτίωσε τις εκβάσεις των ασθενών με υ-ΧΛΛ.