Μελέτη της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων σε ασθενείς με άνοση θρομβοπενία που λαμβάνουν αγωνιστές υποδοχέων θρομβοποιητίνης

Abstract

Background: Thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs) are widely used in immune thrombocytopenia (ITP) and are associated with increased thrombotic risk. However, data regarding their impact on platelet function is scarce. Methods: Platelet function was evaluated in chronic ITP patients enrolled over one year, using light transmission aggregometry and platelet-derived microparticle (PMP) levels measurement with flow cytometry. Aggregation responses to various concentrations of ADP, collagen, ristocetin, and PMP levels were compared between TPO-RA-treated patients, patients treated with other agents and healthy individuals. Results: TPO-RA-treated patients (n = 24) displayed significantly reduced aggregation responses to 2.5 μM, 5 μM, and 10 μM of ADP and collagen compared to 15 healthy individuals (59.5 % vs. 87.6 %, p < .0001, 43.6 % vs. 79.9 %, p < .0001, 26.1 % vs. 75.2 %, p < .0001, 67.2 % vs. 86 %, p < .0001, respectively). Reduced responses to ADP and collagen were also recorded in patients treated with other agents (n = 16) compared to healthy controls but without difference between the two treatment groups. Aggregation response to ristocetin was normal in all three groups. None of the patients yielded enhanced platelet aggregation. In TPO-RA-treated patients, a strong positive correlation between platelet counts and aggregation response to ristocetin was observed (rs = 0.65, p = .0005). PMP levels were significantly elevated in TPO-RA-treated patients compared to patients treated with other agents (49.5 vs 4.5 events/uL, p < .0001) and healthy controls (5 events/uL, p < .0001). Conclusions: These results suggest that TPO-RAs may not enhance platelet aggregation responses, whereas impaired responses may be a disease feature. Furthermore, TPO-RAs may increase PMP levels and thus be implicated in the modulation of platelet function in ITP patients.

Εισαγωγή: Οι αγωνιστές του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO-RAs) χρησιμοποιούνται ευρέως στην άνοση θρομβοπενία (ΙΤΡ) και σχετίζονται με αυξημένο θρομβωτικό κίνδυνο. Ωστόσο, τα δεδομένα σχετικά με την επίδρασή τους στη λειτουργία των αιμοπεταλίων είναι περιορισμένα. Μέθοδοι: Η λειτουργία των αιμοπεταλίων αξιολογήθηκε σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ που εντάχθηκαν στη μελέτη για ένα έτος, χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία θολοσιμετρικής συσσώρευσης και τη μέτρηση των επιπέδων μικροκυστιδίων αιμοπεταλιακής προέλευσης (PMPs) με κυτταρομετρία ροής. Οι αποκρίσεις συσσώρευσης σε διάφορες συγκεντρώσεις ADP, κολλαγόνου, ριστοσετίνης και τα επίπεδα PMP συγκρίθηκαν μεταξύ ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με TPO-RA, ασθενών που ελάμβαναν άλλες θεραπείες και υγιών ατόμων. Αποτελέσματα: Οι ασθενείς που έλαβαν TPO-RA (n = 24) παρουσίασαν σημαντικά μειωμένες αποκρίσεις συσσώρευσης σε 2,5μM, 5μM και 10μM ADP και κολλαγόνου σε σύγκριση με 15 υγιείς μάρτυρες (59,5 % έναντι 87,6 %, p < .0001, 43,6 % έναντι 79,9 %, p < .0001, 26,1 % έναντι 75,2 %, p < .0001, 67,2 % έναντι 86 %, p < .0001, αντίστοιχα). Μειωμένες αποκρίσεις σε ADP και κολλαγόνο καταγράφηκαν και σε ασθενείς που έλαβαν άλλες θεραπείες (n = 16) σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, αλλά δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η απόκριση στη ριστοσετίνη ήταν φυσιολογική και στις τρεις ομάδες. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε αυξημένη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Στους ασθενείς που έλαβαν TPO-RA, παρατηρήθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των αιμοπεταλίων και της απόκρισης στη ριστοσετίνη (r = 0,65, p = .0005). Τα επίπεδα PMP ήταν σημαντικά αυξημένα στους ασθενείς που έλαβαν TPO-RAs σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν άλλες θεραπείες (49,5 έναντι 4,5 events/uL, p < .0001) και τους υγιείς μάρτυρες (5 events/uL, p < .0001). Συμπέρασμα: Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι TPO-RA μπορεί να μην ενισχύουν τις αποκρίσεις συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, ενώ η μειωμένη απόκριση μπορεί να αποτελεί χαρακτηριστικό της νόσου. Επιπλέον, οι TPO-RA αυξάνουν τα επίπεδα PMP και, κατά συνέπεια, να εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων σε ασθενείς με ΙΤΡ.