Το HIV-1 DNA ως προγνωστικός δείκτης ανοσολογικής αναδόμησης και κλινικής έκβασης σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία για πρώτη φορά

Abstract

Objective: This dissertation aims to evaluate the pre-cART HIV DNA burden as a predictive factor for immune reconstitution and clinical progression of the neurocognitive status of people living with HIV (PLWH). Methods: HIV DNA was isolated from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and quantified using real-time PCR. Immune reconstitution was assessed over a period of up to four years. Piecewise-linear mixed models were used to describe changes in CD4 counts. The Montreal Cognitive Assessment (MOCA) scale was used to evaluate cognitive function. Results: In the immune reconstitution study, 148 PLWH were included. The highest rate of immune reconstitution was observed during the first trimester of therapy. There was a trend suggesting that higher HIV RNA levels were associated with a greater increase in CD4 counts, particularly during the first trimester of cART (difference above vs. below median: 15.1 cells/μL/month, 95% CI: -1.4 – 31.5, p = 0.073). Similarly, higher HIV DNA levels appeared to predict greater CD4 increases, particularly after the first trimester (difference above vs. below median: 1.2 cells/μL/month, 95% CI: -0.1 – 2.6, p = 0.071). The combination of high HIV DNA and RNA levels was significantly associated with a greater CD4 increase after the first trimester (difference high/high vs. low/low: 2.1 cells/μL/month, 95% CI: 0.3 – 4.0, p = 0.024). In multivariable analysis, lower baseline CD4 counts predicted a greater CD4 increase.In the cognitive assessment study, 116 virally suppressed PLWH participated (mean age: 47.6 years, 91.4% male). Of these, 60 individuals underwent re-evaluation after the COVID-19 pandemic, with a median follow-up of 3.1 years. The median MOCA score was 24 (22–26), with 35.3% of participants scoring within normal limits. A negative correlation was observed between MOCA scores and age (ρ = −0.283, p = 0.002), but not with CD4 count at diagnosis (ρ = 0.169, p = 0.071) or initial HIV RNA load (ρ = 0.02, p = 0.984). In the subgroup of participants with repeated assessments, MOCA scores were correlated with CD4 counts (ρ = 0.238, p = 0.069 in the first and ρ = 0.319, p = 0.014 in the second test). An improvement in performance was observed, with an increase in the median MOCA score from 24 to 25 (p = 0.02). Conclusions: In PLWH receiving successful treatment, pre-cART HIV DNA and HIV RNA levels serve as predictive markers of immune reconstitution. The MOCA scale can detect early changes in cognitive function in PLWH. Neurocognitive decline is associated with age and possibly CD4 levels at the time of testing, but not with baseline CD4 counts or HIV RNA or DNA levels.

Σκοπός: Η παρούσα διατριβή αποσκοπεί στην αξιολόγηση του φορτίου του HIV DNA πριν την έναρξη της αντιρετροϊκής αγωγής ως προγνωστικού παράγοντα για την ανοσολογική αποκατάσταση αλλά και για την κλινική εξέλιξη της νευρογνωσιακής κατάστασης ατόμων που ζουν με τον HIV. Μέθοδος: Το HIV DNA απομονώθηκε από περιφερειακά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος (PBMCs) και ποσοτικοποιήθηκε με real-time PCR. Η ανοσολογική αποκατάσταση αξιολογήθηκε για διάστημα έως και τέσσερα χρόνια. Για την περιγραφή των μεταβολών των CD4 χρησιμοποιήθηκαν τμηματικά γραμμικά μεικτά μοντέλα (piecewise-linear mixed models). Η κλίμακα Montreal Cognitive Assessment (MOCA) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της γνωσιακής λειτουργίας. Αποτελέσματα: Στη μελέτη ανοσολογικής ανασυγκρότησης συμμετείχαν 148 άτομα που ζουν με HIV (PLWH). Ο υψηλότερος ρυθμός ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκε κατά το πρώτο τρίμηνο της θεραπείας. Υπήρξε μια τάση που έδειξε ότι υψηλά επίπεδα HIV RNA σχετίζονταν με μεγαλύτερη αύξηση των CD4, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο της cART (διαφορά άνω vs. κάτω από τη διάμεση τιμή: 15.1 κύτταρα/μL/μήνα, 95% CI: -1.4 – 31.5, p = 0.073). Παρομοίως, υψηλότερα επίπεδα HIV DNA φάνηκε να προβλέπουν μεγαλύτερες αυξήσεις CD4, κυρίως μετά το πρώτο τρίμηνο (διαφορά άνω vs. κάτω από τη διάμεση τιμή: 1.2 κύτταρα/μL/μήνα, 95% CI: -0.1 – 2.6, p = 0.071). Ο συνδυασμός υψηλών επιπέδων HIV DNA και RNA συσχετίστηκε σημαντικά με μεγαλύτερη αύξηση CD4 μετά το πρώτο τρίμηνο (διαφορά υψηλό/υψηλό vs. χαμηλό/χαμηλό: 2.1 κύτταρα/μL/μήνα, 95% CI: 0.3 – 4.0, p = 0.024). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, χαμηλότερα αρχικά επίπεδα CD4 προέβλεψαν μεγαλύτερη αύξηση των CD4. Στη μελέτη της γνωσιακής αξιολόγησης συμμετείχαν 116 άτομα που ζουν με HIV και έχουν επιτύχει ιική καταστολή (μέση ηλικία: 47,6 έτη, 91,4% άνδρες). Από αυτούς, 60 υποβλήθηκαν σε επαναξιολόγηση μετά την λοίμωξη τους από SARS-CoV2, με διάμεσο χρονικό διάστημα 3.1 έτη. Η διάμεση βαθμολογία MOCA ήταν 24 (22–26), με το 35,3% των συμμετεχόντων να βαθμολογούνται εντός των φυσιολογικών ορίων. Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών MOCA και της ηλικίας (ρ = −0.283, p = 0.002), αλλά όχι με τον αριθμό των CD4 κατά τη διάγνωση (ρ = 0.169, p = 0.071) ή με το αρχικό ιικό φορτίο HIV RNA (ρ = 0.02, p = 0.984). Στην υποομάδα των συμμετεχόντων με επαναλαμβανόμενες δοκιμές, η βαθμολογία MOCA συσχετίστηκε με τον αριθμό των CD4 τη στιγμή της εξέτασης (ρ = 0.238, p = 0.069 στην πρώτη και ρ = 0.319, p = 0.014 στη δεύτερη δοκιμή). Παρατηρήθηκε βελτίωση της απόδοσης, με αύξηση της διάμεσης βαθμολογίας από 24 σε 25 (p = 0.02). Συμπεράσματα: Σε PLWH που λαμβάνουν επιτυχή θεραπεία, τα επίπεδα HIV DNA και HIV RNA πριν από την έναρξη της cART αποτελούν προγνωστικούς δείκτες της ανοσολογικής αποκατάστασης. Η κλίμακα MOCA μπορεί να ανιχνεύσει πρώιμες αλλαγές στη γνωστική λειτουργία σε PLWH. Η νευρογνωσιακή έκπτωση συσχετίζεται με την ηλικία και πιθανώς με τα επίπεδα CD4 κατά τη στιγμή της δοκιμής, αλλά όχι με τα αρχικά επίπεδα CD4 ή τα επίπεδα HIV RNA ή DNA.