Follow up of pregnant women with short cervix receiving progesterone

Abstract

Introduction: Preterm birth is the leading cause of both neonatal and child mortality. Preterm birth is a syndrome attributable to multiple pathological processes, including infection, vascular disorders, uterine overdistension, a decline in progesterone action, cervical disease, stress, uterine abnormalities, reduction in feto-maternal tolerance and short cervical length. Short cervical length (CL) ≤25 mm in the mid gestation, measured by transvaginal ultrasound, is the strongest risk factor for preterm birth before 34 weeks. The therapeutic options for preventing preterm birth in such cases include progesterone, cervical cerclage and Arabin pessary. During the last years, authors and professional organizations around the world have recommended the use of vaginal progesterone in patients with a singleton gestation and a short cervix in the mid-trimester. Despite the intensive research on the topic, a significant proportion of women with short cervix will deliver prematurely despite progesterone treatment. More specifically, a multiple trials and meta-analyses have shown that the administration of natural progesterone in women with cervical length ≤25 mm will reduce the rate of preterm birth by 35-45%. A possible explanation could lie on the different causes of preterm birth and apparently on the fact that progesterone is not effective in all the different cases. Methodology: In order to investigate this hypothesis, we performed a prospective observational study involving women with CL ≤ 25 mm in the mid trimester. The aim of this study was to examine the effect of the progesterone administration in the CL and furthermore to investigate the effect of cervical shortening in the rate of preterm birth and their association with maternal characteristics and obstetric history. Furthermore, we aimed to assess if the following management protocol of women with short cervix can reduce further the incidence of PTB <37, 34 and 32 weeks of gestation. All women who attended our unit for their routine anomaly scan, between 19+0 and 23+6 weeks, were offered a transvaginal scan to assess the cervical length. Those with CL between 25 and 10 mm received pessaries of natural progesterone 200mg transvaginally and were offered four consecutive weekly transvaginal scans for CL measurement. In women whose CL remains >10 mm no further actions were performed. Women with shortening cervix ≤10 mm were offered placement of cervical cerclage or Arabin pessary, based on the gestational age. More specifically, if shortening cervix to ≤10 mm was noted before 28 weeks then cervical cerclage was performed, while for cases after 28 weeks, Arabin pessary was the treatment of choice. Overall, 1675 singleton pregnancies, between 19-23+6 weeks, without symptoms of labour and without cerclage in situ were eligible for inclusion and had a transvaginal scan to assess the cervical length. 76 out of 1675 (4.5%) women had short cervix ≤25 mm and were included in our study. For each patient, the following data were recorded: maternal age, weight and height, ethnicity, mode of conception, smoking status, previous term and spontaneous preterm deliveries, history of cervical surgeries, cervical length and gestational age at admission, presence of amniotic sludge or vanishing amniotic sludge, follow up cervical length measurements and finally the pregnancy outcome (gestational age at delivery, birthweight, sex, mode of delivery, pregnancy complications such GDM, PE, PPROM, admission to NICU).We produced descriptive statistics for the preterm birth rates < 37, <34 and <32 weeks for the whole group (CL ≤25 mm, ≤10 mm, 10-25 mm treated only with progesterone and 10-25 mm with further shortening to ≤10 mm requiring additional intervention).Linear regression analysis was employed to evaluate factors influencing the change in cervical length (delta), expressed in absolute millimeters or as a percentage, as well as the final cervical length measurement (dependent variables). The independent variables included maternal age, use of assisted reproductive technology (ART), maternal body mass index (BMI), parity, smoking status, history of cervical surgeries, gestational age at the diagnosis of short cervix, presence of sludge or vanishing amniotic sludge, history of spontaneous preterm birth, and the application of suprapubic pressure. Logistic regression was utilized to identify factors associated with preterm birth before 37, 34, and 32 weeks of gestation. The same independent variables (maternal age, ART, maternal BMI, parity, smoking status, history of cervical surgeries, gestational age at diagnosis of short cervix, presence or resolution of sludge, history of spontaneous preterm birth, suprapubic pressure and additionally the initial cervical length measurement) were included in the model. Results: The prevalence of short cervix ≤25 mm in our population was 4.5% (76/1675). Five women had initial CL ≤10 mm and had an ultrasound indicated cerclage, while three women had painless cervical dilatation with bulging membranes. The remaining 68 out of 1675 (4%) had a short cervix between 10 and 25 mm and were suggested to use 200 mg natural progesterone transvaginally every day up to 36 weeks of gestation. They were also offered four additional transvaginal scans every one to two weeks, to assess the rate of cervical shortening. At the end of the assessment period, 22/68 (32.4%) women had further shortening of their CL to equal or less than 10 mm. All of these patients had additional intervention apart from progesterone; 14 had a cervical cerclage and 8 received an Arabin pessary, because they were beyond 28 weeks of pregnancy (n=6) or because cervical cerclage was contraindicated due to vaginal bleeding (n=2). In this study we demonstrated that with our protocol, which included close follow up of women with short cervical length ≤25 mm and additional intervention for shortening CL to ≤10 mm the overall incidence of PTB < 34 weeks was significantly lower than the one reported in the literature (6.8% vs 26%). Even in the subgroup of women with continuous CL shortening, the PTB rates were much lower than the results from two studies with similar protocol (13.6% vs 38.2% and 56%)When it comes to the effect of the examined variables on the final cervical length, the only consistently significant association among all different categories of women, was observed with the initial cervical length. Additionally, advance maternal age seems to double the risk of PTB <37 weeks in women with CL 10-25 mm who were treated only with progesterone. Conclusions: In conclusion, our protocol of follow up patients with short cervix managed with vaginal progesterone and further intervention in cases of CL ≤10 mm, result in significantly lower incidence of preterm birth.

Εισαγωγή: Ο πρόωρος τοκετός αποτελεί την κύρια αιτία νεογνικής και παιδικής θνησιμότητας. Ο πρόωρος τοκετός αποτελεί ένα σύνδρομο που οφείλεται σε πολλαπλές παθολογικές διεργασίες όπως λοιμώξεις, αγγειακές νόσους, υπερδιάταση της μήτρας, μειωμένη προγεστερονική δράση, παθήσεις τραχήλου, στρες, και άλλα. Ο κοντός τράχηλος, που παραδοσιακά ορίζεται με διακολπικό υπερηχογράφημα ως τράχηλος ≤25 mm κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για πρόωρο τοκετό και έχει αναδειχθεί ως ένας από τους ισχυρότερους προγνωστικούς δείκτες πρόωρου τοκετού <34 εβδομάδες κύησης σε ασυμπτωματικές γυναίκες με μονήρη ή δίδυμη κύηση. Οι θεραπευτικές επιλογές σε περίπτωση κοντού τραχήλου συμπεριλαμβάνουν την φυσική προγεστερόνη, περίδεση τραχήλου και τον πεσσό του Arabin. Έχει αποδειχτεί από πολλές κλινικές δοκιμές ότι η χορήγηση φυσικής προγεστερόνης σε γυναίκες υψηλού κινδύνου μειώνει τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού κατά 35-45%. Παρόλα αυτά, ένα σημαντικό ποσοστό γυναικών με κοντό τράχηλο, παρά την θεραπεία με προγεστερόνη γεννάνε πρόωρα. Αυτό πιθανών να οφείλεται στην πολυπαραγοντική αιτιολογία του πρόωρου τοκετού και έτσι η προγεστερόνη δεν είναι αποτελεσματική σε όλες τις περιπτώσεις. Είναι πιθανόν πως σε αυτές τις περιπτώσεις που ο τοκετός επέρχεται πρόωρα, η θεραπεία με προγεστερόνη αποτυγχάνει να αναστείλει την διαδικασία του τοκετού που περιλαμβάνει την αναδιαμόρφωση του τραχήλου μέσω της προοδευτικής εξάλειψης και τελικά διαστολής του. Μεθοδολογία: Προκειμένου να διερευνήσουμε αυτή την υπόθεση, πραγματοποιήσαμε μια προοπτική μελέτη παρατήρησης με γυναίκες με μονήρεις κυήσεις με μήκος τραχήλου ≤25 mm κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Σε γυναίκες με μήκος τραχήλου ≤10 mm πραγματοποιήθηκε περίδεση τραχήλου. Γυναίκες με μήκος τραχήλου μεταξύ 25 και 10 mm έλαβαν κολπικά υπόθετα φυσικής προγεστερόνης 200mg και 4 συνεχόμενες εβδομαδιαίες μετρήσεις του μήκους του τραχήλου, με διακολπικό υπερηχογράφημα. Σε γυναίκες που το μήκος τραχήλου ελαττώθηκε περαιτέρω ≤10 mm πραγματοποιήθηκε περίδεση τραχήλου ή τοποθέτηση πεσσού Arabin, ανάλογα με την ηλικία κύησης, πριν τις 28 εβδομάδες έλαβαν περίδεση ενώ μετά τις 28 εβδομάδες τοποθετήθηκε πεσσός. Σε γυναίκες που το μήκος τραχήλου παραμείνει ≥10 mm, δε πραγματοποιήθηκε επιπλέον αγωγή ή επέμβαση. Στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν η εξέταση της επίδρασης του συγκεκριμένου πρωτοκόλλου παρακολούθησης των γυναικών με κοντό τράχηλο στην μείωση της επίπτωσης πρόωρου τοκετού. Παράλληλα εξετάστηκε η επίδραση της προγεστερόνης στο μήκος του τραχήλου της μήτρας καθώς και η συσχέτιση της ελάττωσης του μήκους τραχήλου με την εκδήλωση πρόωρου τοκετού αλλά και τα διάφορα χαρακτηριστικά της μητέρας (δημογραφικά, ιστορικό παραγόντων πρόωρου τοκετού). Συνολικά, εξετάστηκαν 1675 γυναίκες κατά το υπερηχογράφημα ρουτίνας Β επιπέδου που πληρούσα τα κριτήρια ένταξης στην μελέτη, δηλαδή με μονήρεις κυήσεις, 19-23+6 εβδομάδες κύησης, χωρίς σημεία τοκετού ή περίδεση in situ. Από αυτές 4.5% (76/1675) είχαν κοντό τράχηλο ≤25 mm και εντάχθηκαν στην μελέτη. Κατά την εισαγωγή καταγράφηκαν τα εξής στοιχεία: ηλικία της μητέρας, εθνική καταγωγή της μητέρας, μέθοδος σύλληψης, βάρος μητέρας (στο 1ο τρίμηνο), ύψος μητέρας, το κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη, προηγούμενοι τελειόμηνοι τοκετοί, ιστορικό αυτόματου πρόωρου τοκετού, ιστορικό επεμβάσεων του τραχήλου, η ηλικία κύησης κατά την εισαγωγή στην μελέτη, μήκος τραχήλου, παρουσία αμνιακής λάσπης στο έσω τραχηλικό στόμιο, έκβαση της εγκυμοσύνης (ηλικία κύησης κατά τη γέννηση, βάρος γέννησης, φύλο εμβρύου, τρόπος τοκετού και ένδειξη, επιπλοκές κατά την κύηση (GDM, PE, PPROM, εισαγωγή στην NICU). Κατά την στατιστική ανάλυση εξετάστηκαν ως περιγραφικά στοιχεία τα ποσοστά πρόωρου τοκετού <37, <34 και <32 εβδομάδες για όλες τις ομάδες γυναικών (CL ≤25 mm, ≤10 mm, 10-25 mm μόνο με προγεστερόνη και 10-25 mm όπου ακολούθησε ελάττωση του μήκους ≤10 mm). Επιπλέον χρησιμοποιήθηκε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης (Logistic regression) για να εξεταστούν πως διάφοροι παράγοντες (ηλικία μητέρας, μέθοδος σύλληψης, BMI προηγούμενοι τοκετοί, κάπνισμα, ιστορικό επεμβάσεων τραχήλου, ηλικία κύησης κατά την εισαγωγή, ύπαρξη αμνιακής λάσπης, αρχικό μήκος τραχήλου) επηρέασαν την πιθανότητα πρόωρου τοκετού πριν τις 37, 34 και 32 εβδομάδες. Τέλος με τη χρήση ανάλυσης γραμμικής παλινδρόμησης (Linear regression) εξετάστηκαν παράγοντες που επηρέασαν τις μεταβολές του μήκους τραχήλου ηλικία μητέρας, μέθοδος σύλληψης, BMI προηγούμενοι τοκετοί, κάπνισμα, ιστορικό επεμβάσεων τραχήλου, ηλικία κύησης κατά την εισαγωγή, ύπαρξη αμνιακής λάσπης), εκφραζόμενο σε χιλιοστά και ποσοστό. Αποτελέσματα: Ο επιπολασμός του κοντού τραχήλου ≤25 mm στον πληθυσμό μας ήταν 4.5% (76/1675). Πέντε γυναίκες είχαν αρχικό CL ≤10 mm και έλαβαν απευθείας περίδεση τραχήλου, ενώ τρεις είχαν ανώδυνη διαστολή τραχήλου με προβολή θυλακίου. Οι υπόλοιπες 68/1675 (4%) είχαν μήκος τραχήλου μεταξύ 10 με 25 mm και έλαβαν κολπικά υπόθετα προγεστερόνης 200 mg καθημερινά έως τις 36 εβδομάδες. Επιπλέον, τους προσφέρθηκε επανέλεγχος ανά μία με δύο εβδομάδες, για αξιολόγηση περαιτέρω μείωσης του μήκους του τραχήλου. Στο τέλος της περιόδου αξιολόγησης, 22/68 (32.4%) είχαν περαιτέρω μείωση του μήκους του τραχήλου ≤10 mm και έλαβαν κάποια επιπλέον παρέμβαση. Συγκεκριμένα, 14 έλαβαν περίδεση τραχήλου και σε 8 έγινε τοποθέτηση πεσσού Arabin, γιατί ήταν μετά τις 28 εβδομάδες κύησης (n=6) είτε λόγω αντένδειξης της περίδεσης τραχήλου λόγω κολπικής αιμόρροιας (n=2). Στη μελέτη αυτή, διαπιστώθηκε ότι με το συγκεκριμένο πρωτόκολλο παρακολούθησης γυναικών με κοντό τράχηλο και την περαιτέρω παρέμβαση σε περίπτωση μείωσης του μήκους τραχήλου ≤10 mm, το ποσοστό πρόωρου τοκετού πριν τις 34 εβδομάδες ήταν σημαντικό μικρότερο από το αναφερόμενο στην βιβλιογραφία (6.8% vs 26%). Ακόμη και στην υποομάδα των γυναικών με συνεχή μείωση του τραχήλου ≤10 mm τα ποσοστά πρόωρου τοκετού ήταν σημαντικά μικρότερα από δύο μελέτες με συναφές πρωτόκολλο και διαχείριση των ασθενών αυτών (13.6% vs 38.2% και 56%). Όσο αφορά την επίδραση των διαφόρων παραγόντων στο τελικό μήκος τραχήλου, ο μόνος στατιστικά σημαντικός παράγοντας, σε όλες τις υποκατηγορίες γυναικών ήταν το αρχικό μήκος τραχήλου. Επιπλέον, η προχωρημένη ηλικία μητέρας φαίνεται να διπλασιάζει την πιθανότητα πρόωρου τοκετού πριν τις 37 εβδομάδες στην ομάδα των γυναικών με τράχηλο 10-25 mm που έλαβαν μόνο αγωγή με προγεστερόνη. Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, το προτεινόμενο πρωτόκολλο παρακολούθησης γυναικών με κοντό τράχηλο, με την συχνότερη παρακολούθηση και την επιπλέον παρέμβαση σε περίπτωση ελάττωσης του μήκους τραχήλου ≤10 mm, οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά πρόωρου τοκετού.