Ο ρόλος της σωματικής δραστηριότητας, της σαρκοπενίας και της καρκινικής καχεξίας στην επίπτωση και επιβίωση από καρκίνο: σχεδιασμός και ανάλυση επιδημιολογικών, κλινικών και προκλινικών δεδομένων

Abstract

Background: The first aim of this PhD thesis was an umbrella review of meta-analyses on physical activity in cancer survivors for any studied outcome in the literature, aiming to contribute to the refinement of future physical activity guidelines, which have remained mostly generic until now. The second aim involved a prospective cohort study on sarcopenia and its association with cancer risk. Although sarcopenia, a condition preventable and treatable through physical activity, has been extensively studied as an outcome of cancer, little is known about its association with cancer incidence. The third aim of this thesis was to introduce the concept of longitudinal muscle biopsies as a potential tool for monitoring and treating cancer cachexia through an experimental study in mice and rats. Materials and Methods: For the umbrella review, we searched Medline and Scopus up to January 2024 for systematic reviews and meta-analyses on the association/effect of any type of physical activity on all cancer types and outcomes. We then categorized the statistically significant associations into four evidence groups (strong, highly suggestive, suggestive, weak) using pre-established grading criteria. The prospective cohort study was conducted using data from the UK Biobank. Sarcopenia and its components were defined according to its latest official definition (EWGSOP2 2019). Regarding the basic science protocol of the longitudinal muscle biopsies, an initial feasibility and safety assessment was performed on healthy mice and rats that received two muscle biopsies within five days. Following this, the protocol was also applied to leiomyosarcoma tumor-bearing rats that developed cachexia. Results: A total of 102 publications reporting 740 meta-analytic associations were included in the umbrella review. Of these, 16 associations were categorized as strong, 10 as highly suggestive, and 93 as suggestive. Strong, highly suggestive, and suggestive evidence supports the utilization of physical activity in breast, prostate, colorectal, and lung cancer survivors for a wide variety of outcomes, including survival, quality of life, anthropometrics, physical ability, mental health, and postoperative outcomes. Results from the UK Biobank study showed that sarcopenia and its components are associated with the risk of several cancers, mainly of the gastrointestinal tract (oral, oesophageal, liver, and colorectal cancer), with the majority of associations observed in males. Among participants with obesity, those with sarcopenia had a higher risk of colorectal cancer. Finally, longitudinal muscle biopsies proved to be a safe and feasible technique, especially in rat models. Microscopic evaluation of biopsies from tumor-bearing rats demonstrated varying levels of muscle atrophy, with or without leukocyte infiltration. In this tumor model, sequential muscle biopsies confirmed variability in cancer cachexia progression both between subjects (inter-subject variability) and at different time points within the same subject (intra-subject variability).Conclusion: The grading of all available evidence regarding the role of physical activity for cancer survivors can facilitate its robust integration and routine prescription in clinical cancer care. Results from the prospective cohort study showed the association of sarcopenia with certain cancers, with clear sex-based differences, highlighting the need for increased awareness of this condition. Finally, longitudinal muscle biopsies were proven to be safe and feasible, showing promising results that warrant further inclusion in future cancer cachexia research protocols.

Εισαγωγή: Ο πρώτος στόχος αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν η πραγματοποίηση μιας ανασκόπησης τύπου ομπρέλα μετα-αναλύσεων σχετικά με τη σωματική δραστηριότητα σε ασθενείς με καρκίνο, για κάθε μελετημένη έκβαση, με σκοπό να συμβάλει στη βελτίωση των μελλοντικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη σωματική δραστηριότητα, οι οποίες μέχρι σήμερα παραμένουν σε μεγάλο βαθμό γενικές. Ο δεύτερος στόχος περιλάμβανε μια προοπτική μελέτη κοόρτης σχετικά με τη σαρκοπενία και τη συσχέτισή της με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αν και η σαρκοπενία, μια κατάσταση που μπορεί να προληφθεί και να αντιμετωπιστεί μέσω της σωματικής δραστηριότητας, έχει μελετηθεί εκτενώς ως συνέπεια του καρκίνου, υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτισή της με την επίπτωση του καρκίνου. Ο τρίτος στόχος της διατριβής ήταν η εισαγωγή της έννοιας των διαδοχικών μυϊκών βιοψιών μυός ως ενός εργαλείου για την παρακολούθηση και τη θεραπεία της καρκινικής καχεξίας μέσω μιας πειραματικής μελέτης σε ποντίκια και αρουραίους. Υλικά και Μέθοδοι: Για την ανασκόπηση τύπου ομπρέλα, πραγματοποιήθηκε αναζήτηση στις βάσεις δεδομένων Medline και Scopus έως τον Ιανουάριο του 2024 για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις σχετικά με τη συσχέτιση/επίδραση οποιουδήποτε τύπου σωματικής δραστηριότητας σε όλους τους τύπους καρκίνου και για όλες τις μελετημένες εκβάσεις. Στη συνέχεια, οι στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις ταξινομήθηκαν σε τέσσερις κατηγορίες τεκμηρίων (ισχυρά, υψηλώς ενδεικτικά, ενδεικτικά, αδύναμα) χρησιμοποιώντας προκαθορισμένα κριτήρια. Η προοπτική μελέτη κοόρτης διεξήχθη χρησιμοποιώντας δεδομένα από την UK Biobank. Η σαρκοπενία και τα συστατικά της ορίστηκαν σύμφωνα με τον πιο πρόσφατο επίσημο ορισμό της (EWGSOP2 2019). Όσον αφορά το πειραματικό πρωτόκολλο των διαδοχικών βιοψιών μυός, αρχικά πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση σκοπιμότητας και ασφάλειας σε υγιή ποντίκια και αρουραίους που υποβλήθηκαν σε δύο βιοψίες μυός εντός πέντε ημερών. Στη συνέχεια, το πρωτόκολλο εφαρμόστηκε και σε αρουραίους με όγκους λειομυοσαρκώματος που ανέπτυξαν καχεξία.Αποτελέσματα: Συνολικά, 102 δημοσιεύσεις που ανέφεραν 740 μετα-αναλυτικές συσχετίσεις συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση τύπου ομπρέλα. Από αυτές, 16 συσχετίσεις ταξινομήθηκαν ως ισχυρές, 10 ως πολύ ενδεικτικές και 93 ως ενδεικτικές. Υπάρχουν ισχυρά, υψηλώς ενδεικτικά και ενδεικτικά τεκμήρια που υποστηρίζουν τη χρήση της σωματικής δραστηριότητας σε επιζώντες καρκίνου του μαστού, του προστάτη, του παχέος εντέρου και του πνεύμονα για μια ευρεία γκάμα εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένης της επιβίωσης, της ποιότητας ζωής, των ανθρωπομετρικών μετρήσεων, της σωματικής ικανότητας, της ψυχικής υγείας και των μετεγχειρητικών εκβάσεων. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη της UK Biobank έδειξαν ότι η σαρκοπενία και τα συστατικά της σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης διαφόρων τύπων καρκίνου, κυρίως του γαστρεντερικού συστήματος (στοματικός, οισοφαγικός, ηπατικός και παχέος εντέρου), με τη πλειονότητα των συσχετίσεων να παρατηρούνται στους άνδρες. Μεταξύ των συμμετεχόντων με παχυσαρκία, εκείνοι με σαρκοπενία εμφάνισαν υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του παχέος εντέρου. Τέλος, οι διαδοχικές βιοψίες μυός αποδείχθηκαν μια ασφαλής και εφικτή τεχνική, ιδιαίτερα σε μοντέλα αρουραίων. Η μικροσκοπική αξιολόγηση των βιοψιών που λήφθηκαν από αρουραίους με καρκίνο έδειξε διάφορα επίπεδα μυϊκής ατροφίας, με ή χωρίς διήθηση λευκοκυττάρων. Σε αυτό το μοντέλο όγκου, οι διαδοχικές μυϊκές βιοψίες επιβεβαίωσαν τη μεταβλητότητα στην εξέλιξη της καρκινικής καχεξίας τόσο μεταξύ των πειραματόζωων όσο και σε διαφορετικά χρονικά σημεία στο ίδιο πειραματόζωο. Συμπεράσματα: Η βαθμονόμηση του συνόλου των διαθέσιμων τεκμηρίων σχετικά με τον ρόλο της σωματικής δραστηριότητας στους ασθενείς με καρκίνου μπορεί να διευκολύνει την ενσωμάτωσή της και τη τακτική συνταγογράφηση της στην κλινική ογκολογική φροντίδα. Τα αποτελέσματα της προοπτικής μελέτης κοόρτης ανέδειξαν τη συσχέτιση της σαρκοπενίας με συγκεκριμένους τύπους καρκίνου, με σαφείς διαφορές μεταξύ των φύλων, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για αυξημένη ευαισθητοποίηση σχετικά με αυτήν την κατάσταση. Τέλος, οι διαδοχικές βιοψίες μυός αποδείχθηκαν ασφαλείς και εφικτές, ενώ παρουσίασαν ελπιδοφόρα αποτελέσματα, υποστηρίζοντας την ανάγκη να συμπεριληφθούν περαιτέρω σε μελλοντικά ερευνητικά πρωτόκολλα για την καρκινική καχεξία.