Ανάλυση τεκμηρίων στον ορθοκολικό καρκίνο και αντίκτυπος στην κλινική πράξη

Abstract

Introduction Colon and rectal cancer are represented as a single entity in studies. However, they have different anatomical characteristics, different microbiota, different disease spread patterns, and different oncological therapeutic approaches. In addition, the occurrence of colorectal cancer in young adults under 50 years old (early-onset colorectal cancer) is a rapidly evolving phenomenon that requires a better understanding of causal relationships and management. Furthermore, regarding the treatments used, the effectiveness of aggressive and less aggressive treatments (triplet vs doublet) is different. Of course, there are also targeted therapies, one of which is against the KRAS G12C mutation. Objectives To describe the clinical and biochemical characteristics of young adult patients(till 50 years old) with metastatic colon or rectal cancer and to assess their possible effect on survival depending on tumor location. In addition, patients with heterozygous Lynch syndrome, dMMR/MSS, and colorectal cancer, should be investigated and their response to immunotherapy should be examined and whether this is related to tumor location. Moreover, to examine the efficacy of therapies targeting the KRAS G12C mutation in patients with metastatic colon and rectal cancer. Materials and methods-Results Study 1: the medical records of the Oncology Department of the University Hospital of Ioannina were searched to identify patients up to 50 years of age with metastatic colorectal cancer and their clinical and biochemical characteristics were examined. Forty-five patients were identified, of whom 26 were diagnosed with colon cancer and 19 with rectal cancer. A positive family history of cancer was found to be statistically more frequent in patients with colon cancer (p = 0.025). Although significant differences were observed in absolute neutrophil count, lymphocyte count, and platelet/lymphocyte ratio during the treatment of patients with colon versus rectal cancer, these biochemical differences did not translate into statistically significant differences, either in terms of progression-free survival (PFS) or overall survival (OS). Study 2: patients with Lynch syndrome and colorectal cancer MSS were investigated in the medical records of the Oncology Department and after a systematic review of the literature of electronic medical libraries, major oncology conferences and oncology scientific journals. Four patients (aged 16-51 years) with MSH6 mutation and MSS tumor were identified, one from the medical records and three from the systematic review of the literature. Immunotherapy was used in three of them, as one received adjuvant chemotherapy. The use of immunotherapy resulted in disease progression in two patients and in one partial response. No complete response was observed. Study 3: a systematic review of databases, major conferences and scientific journals was performed for the efficacy of triplet vs doublet. We ended up with 9 studies. An attempt to contact the main authors was made. Only one research group accepted. Therefore, we were unable to proceed with further analyses. Study 4: A systematic review of databases, major conferences, and scientific journals was performed to determine the efficacy of therapies targeting the KRAS G12C mutation (monotherapies and combination therapies) in patients with metastatic colon and rectal cancer. A meta-analysis of proportions was performed. A total of 19 studies were identified. 863 patients were analyzed. Conclusions Study 1: in patients under 50 years of age with EOCRC, colorectal cancer was more frequently associated with a family history of gastrointestinal cancer compared with rectal cancer. In our study, there were no differences in survival between the two groups. Study 2: patients with Lynch syndrome and colorectal cancer MSS were found to be underrepresented in the literature and their likelihood of responding to immunotherapy with immune checkpoint inhibitors seems minimal. Study 3: due to the inability to gather data, we were unable to reach any conclusions. Study 4: the use of targeted therapy against the KRASG12C mutation in metastatic colon and rectal cancer appears promising. However, there was heterogeneity between the studies analyzed.

Εισαγωγή Τα καρκινώματα του παχέος εντέρου και του ορθού παρ’ όλο που αντιπροσωπεύονται στις μελέτες ως μια ενιαία οντότητα έχουν διαφορετικά ανατομικά χαρακτηριστικά, διαφορετικό μικροβιακό φορτίο, διαφορετικά πρότυπα εξάπλωσης της νόσου, διαφορετική ογκολογική θεραπευτική προσέγγιση. Επιπλέον, όσον αφορά την εμφάνιση καρκινωμάτων του παχέος εντέρου και του ορθού σε νέα άτομα κάτω των 50 ετών (early-onset colorectal cancer) είναι ένα ταχέως εξελισσόμενο φαινόμενο που απαιτεί καλύτερη κατανόηση των αιτιολογικών σχέσεων και του τρόπου διαχείρισης. Επίσης, σχετικά με τις θεραπείες που έχουμε στη διάθεσή μας η αποτελεσματικότητα επιθετικών και λιγότερο επιθετικών θεραπειών (triplet vs doublet) είναι διαφορετική. Υπάρχουν και στοχευμένες θεραπείες για το μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού, μία εκ των οποίων είναι έναντι της μετάλλαξης KRAS G12C που μελετάται αρκετά την τελευταία πενταετία. Στόχοι Λόγω των ανωτέρω προχωρήσαμε στις εξής μελέτες. Μελέτη 1: η διερεύνηση κλινικών και βιοχημικών χαρακτηριστικών νέων ηλικιακά ασθενών(μέχρι 50 ετών) με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού (early-onset colorectal cancer) και η εκτίμηση του κατά πόσο έχουν προγνωστικό ρόλο σε σχέση με την εντόπιση της νόσου. Μελέτη 2: η μελέτη ασθενών με σύνδρομο Lynch dMMR/MSS και καρκίνωμα παχέος εντέρου και ορθού, η εξέταση της ανταπόκρισή τους στην ανοσοθεραπεία και του αν αυτή σχετίζεται με τη θέση του όγκου. Μελέτη 3: single patient ανάλυση αποτελεσματικότητας triplet vs doublet χημειοθεραπείας σε ασθενείς με καρκινώματα του παχέος εντέρου και του ορθού Μελέτη 4: έλεγχος αποτελεσματικότητας θεραπειών που στοχεύουν τη μετάλλαξη KRAS G12C σε μεταστατικά καρκινώματα παχέος εντέρου και ορθού. Υλικά και μέθοδοι-Αποτελέσματα Μελέτη 1: ερευνήθηκαν οι ιατρικοί φάκελοι της Ογκολογικής Κλινικής για τον εντοπισμό ασθενών ηλικίας μέχρι 50 ετών με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού και εξετάστηκαν τα κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά τους. Εντοπίστηκαν 45 ασθενείς, εκ των οποίων οι 26 διαγνώστηκαν με καρκίνο του παχέος εντέρου και οι 19 με καρκίνο του ορθού. Θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντικό σε ασθενείς με καρκίνωμα του παχέος εντέρου (p = 0,025). Αν και παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων, τον αριθμό των λεμφοκυττάρων, το λόγο αιμοπεταλίων/λεμφοκυττάρων κατά τη θεραπεία ασθενών με καρκίνωμα του παχέος εντέρου έναντι του ορθού, αυτές οι βιοχημικές διαφορές δεν μεταφράστηκαν σε στατιστικά σημαντικές κλινικές διαφορές, τόσο ως προς το διάστημα μέχρι την επιδείνωση νόσου (PFS) όσο και ως προς τη συνολική επιβίωση (OS). Μελέτη 2: ερευνήθηκαν οι ασθενείς με σύνδρομο Lynch dMMR/MSS και καρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού από το αρχείο της Ογκολογικής Κλινικής και από τη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας ιατρικών ηλεκτρονικών βιβλιοθηκών, μεγάλων ογκολογικών συνεδρίων και ογκολογικών επιστημονικών περιοδικών. Τέσσερις ασθενείς (ηλικίας 16-51 ετών) με μετάλλαξη MSH6 και όγκο MSS ταυτοποιήθηκαν, ένας από το αρχείο και τρεις από τη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Χρήση ανοσοθεραπείας έγινε σε τρεις από αυτούς, καθώς ο ένας έλαβε επικουρική χημειοθεραπεία. Η χρήση ανοσοθεραπείας είχε ως αποτέλεσμα σε δύο ασθενείς εξέλιξη της νόσου και σε μία μερική ανταπόκριση. Δεν παρατηρήθηκε πλήρης ανταπόκριση. Μελέτη 3: έγινε συστηματική ανασκόπηση βάσεων δεδομένων, σημαντικών συνεδρίων και επιστημονικών περιοδικών για την αποτελεσματικότητα triplet vs doublet χημειοθεραπείας σε καρκινώματα του παχέος εντέρου και του ορθού. Καταλήξαμε σε 9 μελέτες. Έγινε προσπάθεια επικοινωνίας με τους κύριους συγγραφείς. Μόνο μία ερευνητική ομάδα δέχτηκε. Οπότε δεν καταφέραμε να προχωρήσουμε σε περαιτέρω αναλύσεις. Μελέτη 4: έγινε συστηματική ανασκόπηση βάσεων δεδομένων, σημαντικών συνεδρίων και επιστημονικών περιοδικών για την αποτελεσματικότητα θεραπειών που στοχεύουν τη μετάλλαξη KRAS G12C (μονοθεραπείες και συνδυασμένες θεραπείες) σε ασθενείς με καρκίνωμα παχέος εντέρου και ορθού. Έγινε μετα-ανάλυση αναλογιών. Συνολικά, 19 μελέτες προέκυψαν. Αναλύθηκαν 863 ασθενείς. Συμπεράσματα Μελέτη 1: σε ασθενείς κάτω των 50 ετών με μεταστατικό καρκινώματα του παχέος εντέρου και του ορθού (EOCRC), ο καρκίνος του παχέος εντέρου συσχετίστηκε συχνότερα με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του γαστρεντερικού σωλήνα σε σύγκριση με τον καρκίνο του ορθού. Σε αυτό το μικρό δείγμα ασθενών με EOCRC δεν υπήρχαν διαφορές στην επιβίωση μεταξύ των δύο ομάδων. Μελέτη 2: Ασθενείς με σύνδρομο Lynch και καρκίνωμα παχέος εντέρου και ορθού MSS είναι ένα σπάνιο φαινόμενο και υποεκπροσωπούνται στη βιβλιογραφία. Η περιορισμένη αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας με τους αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος επισημαίνεται σε αυτό το σπάνιο υποσύνολο ασθενών. Μελέτη 3: Λόγω αδυναμίας συγκέντρωσης επαρκών στοιχείων δεν καταλήξαμε σε κάποιο συμπέρασμα. Μελέτη 4: η χρήση στοχευμένης θεραπείας έναντι της μετάλλαξης KRASG12C στον μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού είναι πολλά υποσχόμενη, αν και υπήρχε ετερογένεια μεταξύ των μελετών που αναλύθηκαν.