Evaluation of the autonomic nervous system as a causal mechanism of primary nocturnal enuresis

Abstract

Introduction Nocturnal enuresis is a common pediatric condition affecting approximately 15 - 20% of children at five years of age. While genetic predisposition and delayed bladder control maturation are thought to play a role, the exact pathophysiologic mechanisms remain unclear. Latest research has identified three main etiological mechanisms: nocturnal polyuria due to decreased levels of antidiuretic hormone (arginine vasopressin, AVP), sleep and arousal disorders and bladder dysfunction associated with nocturnal overactivity of the detrusor muscle. However, a unifying theory that could explain the inter-relations between these three systems is still missing. The autonomic nercous system regulates both sleep and bladder function through opposite commands from the sympathetic and parasympathetic branch. Although several studies have examined the autonomic nervous system regulation in children with enuresis, knowledge is still limited and its role in the pathogenesis of nocturnal enuresis has not yet been clarified. Aim The primary goal of this study was to identify the function of the autonomic nervous system in enuretic subpopulations. The two main subgroups examined were children with and without nocturnal polyuria. By focusing on these specific subgroups, the study sought to clarify if an autonomic nervous system dysregulation could be involved in the pathophysiology of nocturnal enuresis. To examine this hypothesis, different components of autonomic nervous system such as sleep architecture, blood pressure, bladder control, related hormones and neurotransmitters were examined within these subgroups. Methods Children with primary monosymptomatic nocturnal enuresis and healthy children matched for age and gender characteristics as controls were included in the study. Participants were enrolled between October 2020 and August 2022. Children with enuresis were recruited from the Pediatric Nephrology outpatient clinic and healthy children from the General Pediatrics outpatient clinic in Heraklion University Hospital. Children with enuresis were categorized into two subgroups, children with and without nocturnal polyuria based on their nighttime urine output. Regular visits were scheduled at predetermined intervals to conduct the necessary examinations and patient follow ups over a total period of 12 months. The autonomic nervous system function was evaluated through several parameters, including blood pressure, sleep architecture, hormone and neurotransmitter levels. Blood pressure in children with enureis was investigated using a 24h ambulatory blood pressure monitoring device. Sleep pattern was assessed with a sleep tracker device (Fitbit Charge 4) which patients and controls wore for seven consecutive nights. Nocturnal urine output was documented using a voiding chart which was completed for at least one week. Children with enuresis also underwent non- invasive urodynamic tests, including uroflowmetry and bladder ultrasound. Finally, levels of aldosterone, renine, serotonine, dopamine, and copeptin were measured in all participants. Results A total of 35 children with nocturnal enuresis, 24 boys and 11 girls, with a median age of 9 years (range: 6-14 years) were included in the study, and 17 out of 35 children had nocturnal polyuria. The control group consisted of 43 healthy children, 22 boys and 21 girls, with a median age of 12 years (range: 7-16 years). There were no statistically significant differences between the enuresis and control groups in terms of age or gender distribution. A total of 26 children with enuresis underwent a 24h blood pressure monitoring. No significant difference was observed between patients with and without nocturnal polyuria for daytime and nocturnal mean systolic, diastolic and mean arterial pressure and heart rate values. A non-dipping phenomenon during sleep was identified which was more prominent in the group without polyuria. Aldosterone levels were significantly lower in the nocturnal enuresis group than in the control group (p=0.003), mainly in patients without nocturnal polyuria when compared with patients with nocturnal polyuria. Dopamine levels were significantly lower in patients without nocturnal polyuria compared with patients with nocturnal polyuria (p=0.045). Copeptin levels were significantly lower in the nocturnal enuresis group than in the control group (p=0.012). No significant difference was found in renin and serotonin levels. 33 healthy controls and 31 children with enuresis wore the sleep tracker device. Awake time during sleep was significantly higher in children with enuresis. No significant differences were found for the other sleep parameters. Children without polyuria experienced episodes only during NREM sleep whereas in children with polyuria episodes occurred in both REM and NREM sleep. A total of 25 children with enuresis underwent urodynamic tests. No significant differences were found between patients with and without nocturnal polyuria. Conclusion The findings of this study provide strong evidence that autonomic nervous system dysregulation plays a critical role in the pathogenesis of nocturnal enuresis. The distinct patterns of autonomic dysfunction observed in the two subgroups highlight the importance of recognizing nocturnal enuresis as a heterogeneous condition with multiple underlying mechanisms. In patients with nocturnal polyuria, nocturnal enuresis is associated with sympathetic hyperactivity which results in pressure polyuria and significantly lower systolic dipping during sleep. On contrary in children without nocturnal polyuria it is mostly associated with bladder overactivity due to parasympathetic overstimulation as demonstrated by the NREM-related enuretic episodes and the lower aldosterone and dopamine levels. This finding offers valuable insights for developing personalized treatment approaches based on the specific autonomic profile of each patient. Undoubtedly further studies on larger group of patients are needed to confirm and further increase the clinical value of this observation.

Εισαγωγή Η νυχτερινή ενούρηση αποτελεί ένα από τα συχνότερα προβλήματα της παιδικής ηλικίας με συχνότητα 15-25% στην ηλικία των 5 ετών. Αν και η γενετική προδιάθεση και η καθυστερημένη ωρίμανση του ελέγχου των σφιγκτήρων θεωρείται ότι παίζουν ρόλο, οι ακριβείς αιτιολογικοί μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς. Τελευταίες έρευνες έχουν εντοπίσει τρεις κύριους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς: τη νυχτερινή πολυουρία λόγω μειωμένων επιπέδων της αντιδιουρητικής ορμόνης, τις διαταραχές ύπνου και αφύπνισης, και τη δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός κατά τον ύπνο. Ωστόσο, δεν έχει ακόμα μελετηθεί μια ενιαία θεωρία που να εξηγεί τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των τριών συστημάτων. Το αυτόνομο νευρικό σύστημα ρυθμίζει τόσο τον ύπνο όσο και τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης μέσω αντιθέτων εντολών από τον συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό κλάδο. Αν και αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει τη λειτουργία του σε παιδιά με ενούρηση, ο ρόλος του στην παθογένεια της νυχτερινής ενούρησης δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί. Σκοπός Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να καθορίσει τη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε υποομάδες παιδιών με ενούρηση, ώστε να διευκρινίσει αν μία δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος μέσω υπερπαρασυμπαθητικοτονίας ή υπερσυμπαθητικοτονίας μπορεί να εμπλέκεται στην αιτιολογία της νυχτερινής ενούρησης. Για να εξεταστεί αυτή η υπόθεση, μελετήθηκαν διάφορες παράμετροι του αυτόνομου νευρικού συστήματος μέσα σε αυτές τις υποομάδες, όπως η αρτηριακή πίεση, η δομή του ύπνου, η λειτουργία της ουροδόχου κύστης, ορμόνες και νευροδιαβιβαστές που ρυθμίζονται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Μέθοδοι Μελετήθηκαν παιδιά με πρωτοπαθή νυχτερινή ενούρηση και υγιή παιδιά με αντίστοιχα ηλικιακά και φυλετικά χαρακτηριστικά ως ομάδα ελέγχου. Τα παιδιά με ενούρηση αναζητήθηκαν από το Εξωτερικό Ιατρείο Παιδονεφρολογίας και τα υγιή παιδιά από το Εξωτερικό ιατρείο της Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου, κατά την περίοδο Οκτώβριος 2020 - Αύγουστος 2022. Τα παιδιά με ενούρηση κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο υποομάδες: παιδιά με και χωρίς νυχτερινή πολυουρία, με βάση την βραδινή παραγωγή ούρων. Πραγματοποιήθηκαν τακτικές επισκέψεις σε προκαθορισμένα διαστήματα για τις απαραίτητες εξετάσεις και την παρακολούθηση των ασθενών για συνολική περίοδο 12 μηνών. Η λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος αξιολογήθηκε μέσω διαφόρων παραμέτρων, όπως η αρτηριακή πίεση, η αρχιτεκτονική του ύπνου, τα επίπεδα ορμονών και νευροδιαβιβαστών. Η αρτηριακή πίεση στα παιδιά με ενούρηση μελετήθηκε χρησιμοποιώντας συσκευή 24ωρης καταγραφής. Η δομή του ύπνου αξιολογήθηκε με συσκευή παρακολούθησης ύπνου (Fitbit Charge 4), την οποία φορούσαν οι συμμετέχοντες και οι μάρτυρες για 7 συνεχόμενα βράδια. Η βραδινή παραγωγή ούρων καταγράφηκε μέσω ημερολογίου ούρησης που συμπληρώθηκε για τουλάχιστον μία εβδομάδα. Τα παιδιά με ενούρηση υπεβλήθηκαν επίσης σε μη επεμβατικές ουροδυναμικές εξετάσεις, όπως ουροροομετρία και υπερηχογράφημα ουροδόχου κύστης. Τέλος, μετρήθηκαν τα επίπεδα αλδοστερόνης, ρενίνης, σεροτονίνης, ντοπαμίνης και κοπεπτίνης σε όλους τους συμμετέχοντες. Αποτελέσματα Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 35 παιδιά με νυχτερινή ενούρηση (24 αγόρια και 11 κορίτσια), με διάμεση ηλικία 9 έτη (εύρος: 6-14 έτη), εκ των οποίων 17 παιδιά παρουσίαζαν νυχτερινή πολυουρία. Η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από 43 υγιή παιδιά (22 αγόρια και 21 κορίτσια) με διάμεση ηλικία 12 έτη (εύρος: 7-16 έτη). Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην ηλικία ή το φύλο μεταξύ των ομάδων. 26 παιδιά με ενούρηση υπεβλήθησαν σε 24ωρη καταγραφή αρτηριακής πίεσης. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη μέση τιμή συστολικής, διαστολικής και μέσης αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας. Ωστόσο, παρατηρήθηκε το φαινόμενο “non-dipping” κατά τον ύπνο, ιδιαίτερα στην ομάδα χωρίς πολυουρία. Τα επίπεδα αλδοστερόνης ήταν σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα ενούρησης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p=0.003), κυρίως στους ασθενείς χωρίς νυχτερινή πολυουρία. Τα επίπεδα ντοπαμίνης ήταν σημαντικά χαμηλότερα στους ασθενείς χωρίς νυχτερινή πολυουρία (p=0.045). Τα επίπεδα κοπεπτίνης ήταν επίσης χαμηλότερα στην ομάδα ενούρησης (p=0.012). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στα επίπεδα ρενίνης και σεροτονίνης. Συνολικά, 33 μάρτυρες και 31 παιδιά με ενούρηση φόρεσαν τη συσκευή παρακολούθησης ύπνου. Ο χρόνος αφύπνισης κατά τη διάρκεια του ύπνου ήταν σημαντικά υψηλότερος στα παιδιά με ενούρηση. Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στις άλλες παραμέτρους ύπνου. Τα παιδιά χωρίς πολυουρία παρουσίασαν επεισόδια μόνο κατά τη διάρκεια του NREM ύπνου, ενώ τα παιδιά με πολυουρία είχαν επεισόδια τόσο κατά τον REM όσο και τον NREM ύπνο. 25 παιδιά με ενούρηση υπεβλήθησαν σε ουροδυναμικές εξετάσεις. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο υποομάδων. Συμπέρασμα Τα ευρήματα της μελέτης παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της νυχτερινής ενούρησης. Οι διακριτές διαταραχές που παρατηρήθηκαν στις δύο υποομάδες επισημαίνουν πόσο σημαντικό είναι να αναγνωριστεί η νυχτερινή ενούρηση ως μία ετερογενής κατάσταση με πολλαπλούς υποκείμενους μηχανισμούς. Οι ασθενείς με νυχτερινή πολυουρία φαίνεται να παρουσιάζουν υπερλειτουργία του συμπαθητικού συστήματος, ενώ οι ασθενείς χωρίς πολυουρία και πιθανή υπερλειτουργία του εξωστήρα μυός παρουσιάζουν υπερδραστηριότητα του παρασυμπαθητικού συστήματος.