Διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας στην κίρρωση: συχνότητα, διερεύνηση της συσχέτισης με την συστολική λειτουργία, την νεφρική λειτουργία και την κλινική έκβαση και ο ρόλος της ενδοτοξιναιμίας και των β-αποκλειστών

Abstract

Title: “Left ventricular diastolic dysfunction in liver cirrhosis: prevalence and potential impact on systolic function, renal function and clinical outcome and the role of endotoxinemia and β-blockers ”Background: Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) is the most early and prevalent manifestation of cirrhotic cardiomyopathy, particularly among patients with ascites, while systolic function is usually normal at rest. Inflammatory activity has been suggested to be as the main pathogenetic mechanisms, however supporting evidence is limited. The long-term impact of LVDD on the occurrence of decompensating events, hepatorenal syndrome(HRS), and liver-related survival also remains unclear. The treatment of LVDD is currently unknown. Recent data suggested that the β-blocker carvedilol might improve LVDD in patients with cirrhosis. Objective: The current study aimed to evaluate the prevalence of LVDD in cirrhotic patients with and without ascites and to elucidate its association with systemic inflammation, systemic hemodynamics, effective arterial blood volume, and renal function and hemodynamics. We also investigated the association of the use of the β-blocker propranolol with the presence of LVDD and the long-term impact of converting propranolol to carvedilol on diastolic function among patients with ascites and LVDD. Finally, we assessed the risk125of decompensation events and HRS, and liver-related survival in the subgroup of patients with ascites according to their diastolic function. Methods: We prospectively enrolled 292 patients with cirrhosis, 215 with diuretic-responsive ascites and stable serum creatinine<1.5mg/dl and 77without ascites. All patients were seen at the outpatient hepatology clinics of University Hospital of Ioannina from May 2014 to May 2020. The diagnosis of LVDD was based on Doppler echocardiography according to 2009 American Society of Echocardiography recommendations as the presence of septal e’<8 cm/s and lateral e’<10 cm/s (e’: peak early diastolic mitral annular velocity). Left atrial volume index (LAVI) was also measured. The severity of LVDD was classified as follows: Grade 1: e’<8 cm/sec, E/e’ ratio≤8, E/A ratio<0.8, and DT>200 ms (E: early and A: atrial diastolic filling velocities; DT: deceleration time); Grade 2: e’<8 cm/sec, E/e’ ratio 9–12, E/A ratio 0.8–1.5,and DT 160–200 ms; and Grade 3: e’<8 cm/sec, E/e’ ratio≥13, E/A ratio≥2,and DT<160 ms. The systolic function was evaluated by the left ventricular ejection fraction (LVEF) at rest. An LVEF >50% was considered normal. Inflammatory markers (lipopolysaccharide-binding protein [LBP], tumornecrosis factor-a [TNF-a], interleukin-6 [Il-6]), systemic hemodynamics (meanarterial pressure [MAP], Doppler evaluated cardiac output [CO], systemic vascular resistance (SVR) as the ratio MAP/CO), vasoactive factors (plasmarenin activity [PRA], plasma aldosterone and noradrenaline), and radioisotope-assessed renal function (glomerular filtration rate [GFR] and hemodynamics (renal blood flow [RBF]) were assessed in patients with ascites. Patients with ascites and LVDD treated with propranolol were randomized at a ratio of 2:1 to switch to carvedilol 12.5mg daily for 6 months or continue propranolol and alterations in diastolic function along with the effects on systemic hemodynamics and renal function (estimated by the MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]-6 equation) were recorded. The long-term occurrence of decompensating events, HRS development, and liver-related mortality were also evaluated. The patients were followed-up until death, liver transplantation, transjugular intrahepatic portosystemic shunt(TIPS) insertion or May 2023. Multivariate analysis models were used to determine independent predictors of the presence and severity of LVDD.126Spearman’s test was used for correlation of E/e’ ratio with other variables whereby correlation coefficient (r) >0.6 indicated strong correlation. The incidence risk of HRS development and liver-related death according to severity of diastolic dysfunction was estimated using Kaplan-Meier analysis and differences were compared by the log rank test. A p value of <0.05 was considered statistically significant. Results: LVDD was diagnosed in 142 (66%) patients with ascites: grade 1 in81 (57%), grade 2 in 43 (30.3%), and grade 3 in 18 (12.7%). Only 9 (11.6%)patients without ascites had LVDD (p<0.001 vs. those with ascites): grade 1and 2 in 8 and 1 patients, respectively. All patients had a normal LVEF at rest. Among patients with ascites, serum LBP levels were significantly higher in those with grade 1 and grade 2/3 LVDD than in patients without LVDD(p=0.001 and p<0.001, respectively). Patients with grade 2/3 LVDD had significantly higher LBP levels compared to those with grade 1 (p<0.001).Serum TNF-α and IL-6 levels were significantly higher in patients with grade2/3 LVDD compared to patients in the other two subgroups (p<0.001).Patients with grade 2/3 LVDD showed significantly lower MAP and CO compared to patients in the other two subgroups (p<0.001). PRA was significantly higher in patients with grade 1 and grade 2/3 LVDD than in those without LVDD (p<0.001). Patients with grade 2/3 LVDD had significantly higher PRA compared to those with grade 1 (p<0.001). Plasma aldosterone and noradrenaline levels were significantly higher in patients with grade 2/3LVDD compared to patients in the other two subgroups (p<0.001). GFR and RBF did not differ between patients with grade 1 and those without LVDD. patients with grade 2/3 LVDD had significantly lower GFR and RBF compared to those with grade 1 (p<0.001 and p=0.005, respectively) and those without LVDD (p<0.001). Serum LBP (p=0.004) and PRA (p=0.03) were independently associated with the presence of grade 1 LVDD. Independent factors associated with the presence of grade 2/3 LVDD were serum LBP(p<0.001), serum TNF-α (p=0.01), CO (p=0.04), PRA (p<0.001), plasma noradrenaline (p=0.003), and GFR (p=0.009). Finally, serum LBP (p<0.001),PRA (p=0.005), and GFR (p=0.01) were independently associated with the severity of LVDD. We found a strong significant correlation of E/e’ ratio with127serum LBP (r=0.731; p<0.001), PRA (r=0.714; p<0.001), and GFR (r=-0.609;p<0.001) among patients with LVDD and ascites. E/e’ was less strongly but significantly correlated with MAP (r=0.565; p=0.008), CO (r=0.478; p=0.01),plasma aldosterone (r=0.416; p=0.03), plasma noradrenaline (r=0.502;p=0.03), TNF-α (r=0.390; p-0.01), serum IL-6 (r=0.327; p=0.02), and RBF(r=0.316; p=0.04). Among 96 patients treated with propranolol, 64 were randomized to switch to carvedilol and 32 continued propranolol. Diastolic function improved significantly at 6 months in patients treated with carvedilolas shown by the significant decreases in E/e’ ratio (p=0.04) and LAVI (p=0.03)and the significant increase in E/A ratio (p=0.04) along with significant increases in SVR and GFR (p=0.03 and p=0.04, respectively). No significant changes were noted in patients who continued on propranolol. Recurrence of ascites was observed significantly more frequently in patients with LVDD compared to those without: 36/142 (24.6%) vs. 10/73 (13.6%), p=0.02. New episodes of variceal bleeding or hepatic encephalopathy occurred similarly in both patient groups. HRS was diagnosed in 27 patients after a mean follow-up period of 22.8±2.1 (range: 5-46) months. The 5-year occurrence of HRS was higher in patients with LVDD than in those without (23.3% vs. 9%;p=0.05).The 5-year probability of developing HRS was 35.5% in patients with grade2/3 LVDD compared to 14.4% in those with grade 1 (p=0.01) and 9% inpatients without LVDD (p=0.002). The occurrence of HRS did not differ between patients with grade 1 and those without LVDD. Eighty-two patients died during a mean follow-up of 38.8±1.8 (range: 3–107) months due to liver related causes: variceal bleeding (n=23), HRS (n=18), bacterial infections(n=17), hepatocellular carcinoma (n=12), and liver failure (n=12). Patients with LVDD hade worse survival than those without (41.6% vs. 64.6% at 5years;p=0.02). Patients with grade 2/3 LVDD had significantly lower 5-yearsurvival rates than those without (28.2% vs. 64.6%;p=0.002) and patients with grade 1 LVDD (28.2% vs. 53.3%;p=0.03). Patients with grade 1 LVDD had lower survival than those without LVDD but the difference did not reach statistical significance. Conclusions: LVDD occurred significantly more frequently in patients with ascites than in those without. The occurrence and severity of LVDD in patients128with cirrhosis and ascites was closely related to inflammatory activity. Advanced LVDD was associated with baseline circulatory and renal dysfunction, favoring recurrence of ascites, HRS development, and increased mortality. Carvedilol may improve diastolic function in patients with cirrhosis and LVDD.

Ιστορικό: Η διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας είναι η πιοπρώιμη και κύρια εκδήλωση της κιρρωτικής μυοκαρδιοπάθειας, ειδικά στους ασθενείς με ασκίτη ενώ η συστολική λειτουργία είναι συνήθως φυσιολογική στην ηρεμία. Ως επικρατέστερος παθογενετικός μηχανισμός έχει προταθεί η αυξημένη φλεγμονώδης δραστηριότητα, ωστόσο υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα. Περιορισμένα είναι επίσης τα δεδομένα για την μακροπρόθεσμη σύνδεση της ΔΔΑΚ με την εμφάνιση συμβαμάτων ρήξης αντιρρόπησης, ηπατονεφρικού συνδρόμου και την επιβίωση. Δεν υπάρχει έως τώρα γνωστή θεραπεία για τη ΔΔΑΚ. Ωστόσο, πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο β-αποκλειστής καρβεδιλόλη μπορεί να βελτιώσει την ΔΔΑΚ σε ασθενείς με κίρρωση. Στόχος: Η παρούσα μελέτη εκτίμησε την συχνότητα της ΔΔΑΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς με και χωρίς ασκίτη και διερεύνησε τη συσχέτιση της ΔΔΑΚ με τη συστηματική φλεγμονώδη δραστηριότητα, την συστηματική αιμοδυναμική, το δραστικό ενδαγγειακό όγκο και τη νεφρική λειτουργία και αιμοδυναμική στους ασθενείς με ασκίτη. Επιπρόσθετα, εκτιμήθηκε η συχνότητα της ΔΔΑΚ σε ασθενείς με ασκίτη ανάλογα με τη λήψη του β-αποκλειστή προπρανολόλη και διερευνήθηκε η επίδραση της αντικατάστασής της με καρβεδιλόλη στη διαστολική λειτουργία. Τέλος, εκτιμήθηκε ο κίνδυνος ρήξης αντιρρόπησης και 120 ηπατονεφρικού συνδρόμου στους ασθενείς με ασκίτη ανάλογα με την παρουσία και τη βαρύτητα της ΔΔΑΚ.Μέθοδοι: Η μελέτη εκτίμησε προοπτικά 292 ασθενείς με κίρρωση, 215 με ασκίτη ανταποκρινόμενο στα διουρητικά και κρεατινίνη ορού <1.5mg/dl και 77 ασθενείς χωρίς ασκίτη. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνταν στο εξωτερικό Ηπατολογικό Ιατρείο της Α’ Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού νοσοκομείου Ιωαννίνων από το Μάιο του 2014 έως το Μάιο του 2020. Η διάγνωση της ΔΔΑΚ βασίστηκε στις κατευθυντήριες γραμμές της Αμερικανικής Εταιρείας Υπερηχοκαρδιογραφίας του 2009 ως η παρουσία πρώιμης διαστολικής ταχύτητας πλήρωσης διαμέσου του διαφραγματικού άκρου του μιτροειδικού δακτυλίου (septal e’) <8 cm/s και του ελεύθερου άκρου του μιτροειδικού δακτυλίου (lateral e’) <10 cm/s. Εκτιμήθηκε επίσης ο δείκτης όγκου του αριστερού κόλπου (left atrial volume index [LAVI]). Η βαρύτητα της ΔΔΑΚ κατηγοριοποιήθηκε ως βαθμός 1: e’<8 cm/sec, E/e’ λόγος ≤8, E/Aλόγος<0.8 και DT>200 ms, βαθμός 2: e’<8 cm/sec, E/e’ λόγος 9–12, E/Aλόγος 0.8–1.5 και DT 160–200 ms και βαθμός 3: e’<8 cm/sec, E/e’ λόγος ≥13,E/A λόγος ≥2 και DT<160 ms (κύμα E: μέγιστη ταχύτητα πρώιμης πλήρωσης της αριστερής κοιλίας κατά την πρώιμη φάση της κοιλιακής διαστολής, κύμα Α: ταχύτητα πλήρωσης της αριστερής κοιλίας κατά την τελική φάση όπου συμμετέχει η συστολή του αριστερού κόλπου, DT [deceleration time[: χρόνος επιβράδυνσης του κύματος Ε). Η συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας εκτιμήθηκε με το κλάσμα εξώθησης στην ηρεμία (φυσιολογική τιμή >50%). Εκτιμήθηκαν επίσης σε ασθενείς με ασκίτη δείκτες φλεγμονώδους δραστηριότητας όπως η δεσμευτική πρωτεΐνη του λιποπολυσακχαριδίου (Lipopolysaccharide Binding Protein [LBP]), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α (tumor necrosis factor-α [TNF-α]) και η ιντερλευκίνη-6 (interleukin-6 [IL-6]), παράγοντες της συστηματικής αιμοδυναμικής όπως η μέση αρτηριακή πίεση (ΜΑΠ), η καρδιακή παροχή (ΚΠ) και η συστηματική αγγειακή αντίσταση (ΣΑΑ) ως ο λόγος ΜΑΠ/ΚΠ, αγγειοδραστικοί παράγοντες όπως δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος (ΔΡΠ), αλδοστερόνη και νοραδρεναλίνη πλάσματος και μεραδιοισοτοπικές μεθόδους η νεφρική λειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [ΡΣΔ]) και η νεφρική αιμοδυναμική (νεφρική ροή αίματος [ΝΡΑ]). Οι ασθενείς με ασκίτη και ΔΔΑΚ που λάμβαναν προπρανολόλη τυχαιοποιήθηκαν 121 σε αναλογία 2:1 να αντικαταστήσουν την προπρανολόλη με καρβεδιλόλη 12.5mg ημερησίως για 6 μήνες ή να συνεχίσουν με προπρανολόλη και εκτιμήθηκαν οι μεταβολές στην διαστολική λειτουργία σε συνδυασμό με μεταβολές στην συστηματική αιμοδυναμική και τη νεφρική λειτουργία υπολογιζόμενη με την εξίσωση MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)-6. Εκτιμήθηκε η κλινική έκβαση των ασθενών με ασκίτη συμπεριλαμβανομένων της εμφάνισης επεισοδίων ρήξης αντιρρόπησης, ηπατονεφρικού συνδρόμου και της θνητότητας λόγω επιπλοκών της κίρρωσης στη διάρκεια μακράς παρακολούθησης. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν έως τη μεταμόσχευση ήπατος, την τοποθέτηση ενδοηπατικής πυλαιοσυστηματικής αναστόμωσης, θανάτου ή έως το Μάιο 2023. Με πολυπαραγοντική ανάλυση εκτιμήθηκε η ύπαρξη παραγόντων με ανεξάρτητη συσχέτιση με την παρουσία και τη σοβαρότητα της ΔΔΑΚ. Η δοκιμασία Spearman χρησιμοποιήθηκε για τη συσχέτιση του λόγου E/e’ με άλλες μεταβλητές με το δείκτη συσχέτισης (r)>0.6 να σημαίνει ισχυρή συσχέτιση. Η πιθανότητα εμφάνισης ηπατονεφρικού συνδρόμου και η επιβίωση σύμφωνα με την ύπαρξη και τη σοβαρότητα τηςΔΔΑΚ εκτιμήθηκαν με τις καμπύλες Kaplan-Meier και οι διαφορές συγκρίθηκαν με το log rank test. Η τιμή p<0.05 θεωρήθηκε σημαντική για όλες τις αναλύσεις. Αποτελέσματα: ΔΔΑΚ διαγνώστηκε σε 142 (66%) ασθενείς με ασκίτη: 1ου βαθμού σε 81 (57%), 2ου βαθμού σε 43 (30.3%) και 3ου βαθμού σε 18(12.7%). Σε αντίθεση, μόνο 9 (11.6%) ασθενείς χωρίς ασκίτη είχαν LVDD(p<0.001 έναντι εκείνων με ασκίτη): 1ου βαθμού σε 8 και 2ου βαθμού σε 1 ασθενή, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς είχαν φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης. Μεταξύ των ασθενών με ασκίτη, τα επίπεδα LBP του ορού ήταν σημαντικά υψηλότερα σε αυτούς με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού και 2ου/3ου βαθμού συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς ΔΔΑΚ (p=0.001 και p<0.001, αντίστοιχα). Τα επίπεδαLBP ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού συγκριτικά με αυτούς με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού (p<0.001). Τα επίπεδα TNF-α και IL-6 ορού ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με ΔΔΑΚ2ου/3ου βαθμού συγκριτικά με τις 2 άλλες υποομάδες (p<0.001). Οι ασθενείς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού είχαν σημαντικά μικρότερες τιμές ΜΑΠ και ΚΠ συγκριτικά με τους ασθενείς των 2 άλλων υποομάδων (p<0.001). Η ΔΡΠ ήταν 122 σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με ΔΔΑΚ 1ου και 2/3ου βαθμού έναντι αυτών χωρίς ΔΔΑΚ (p<0.001) και σε αυτούς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού έναντι αυτών με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού. Τα επίπεδα αλδοστερόνης και νοραδρεναλίνης πλάσματος ήταν σημαντικά υψηλότερα στους ασθενείς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού συγκριτικά με τους ασθενείς των 2 άλλων υποομάδων (p<0.001). Οι ασθενείς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού είχαν σημαντικά υψηλότερα ΡΣΔ και ΝΡΑ συγκριτικά με τους ασθενείς με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού (p<0.001 and p=0.005,αντίστοιχα) ή χωρίς ΔΔΑΚ (p<0.001) ενώ δεν σημειώθηκαν διαφορές μεταξύτων ασθενών με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού και χωρίς ΔΔΑΚ. Τα επίπεδα LBP ορού(p=0.004) και ΔΡΠ (p=0.03) σχετίστηκαν ανεξάρτητα με την ύπαρξη ΔΔΑΚ 1ου βαθμού ενώ τα επίπεδα LBP (p<0.001) και TNF-α (p=0.01), η ΚΠ (p=0.04), ηΔΡΠ (p<0.001), τα επίπεδα νοραδρεναλίνης (p=0.003) και ο ΡΣΔ (p=0.009) σχετίστηκαν ανεξάρτητα με την ύπαρξη ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού. Διαπιστώθηκε μία ισχυρή συσχέτιση του λόγου E/e’ με τα επίπεδα LBP (r=0.731; p<0.001), ΔΡΠ (r=0.714; p<0.001) και ΡΣΔ (r=-0.609; p<0.001) στους ασθενείς με ΔΔΑΚ και ασκίτη. Μικρότερου βαθμού αλλά σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν με τη ΜΑΠ (r=0.565; p=0.008), την ΚΠ (r=0.478; p=0.01), τα επίπεδα αλδοστερόνης (r=0.416; p=0.03) και νοραδρεναλίνης πλάσματος (r=0.502;p=0.03), τα επίπεδα TNF-α (r=0.390; p-0.01) και IL-6 (r=0.327; p=0.02) και τηΝΡΑ (r=0.316; p=0.04). Μεταξύ των 96 ασθενών που λάμβαναν προπρανολόλη 64 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν καρβεδιλόλη και 32 συνέχισαν την προπρανολόλη. Η διαστολική λειτουργία βελτιώθηκε σημαντικά στους 6μήνες στην ομάδα της καρβεδιλόλης, όπως φάνηκε από τη σημαντική μείωση του λόγου E/e’ (p=0.04) και του LAVI (p=0.03) και τη σημαντική αύξηση του λόγου E/A (p=0.04), σε συνδυασμό με σημαντικές αυξήσεις της ΣΑΑ και του ΡΣΔ (p=0.03 and p=0.04, αντίστοιχα). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στους ασθενείς που έλαβαν προπρανολόλη. Επανεμφάνιση ασκίτη στη διάρκεια της παρακολούθησης σημειώθηκε σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με ΔΔΑΚ έναντι αυτών χωρίς ΔΔΑΚ: 36/142 (24.6%) έναντι 10/73(13.6%), p=0.02 ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των υποομάδων όσον αφορά την εμφάνιση κιρσορραγίας και την ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Ηπατονεφρικό σύνδρομο διαγνώστηκε σε 27 ασθενείς μετά από μία μέση παρακολούθηση 22.8±2.1 (5-46) μηνών. Ο 5ετής κίνδυνος εμφάνισης ηπατονεφρικού συνδρόμου ήταν οριακά σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς 123 με ΔΔΑΚ έναντι αυτών χωρίς ΔΔΑΚ (23.3% vs. 9%;p=0.05) ενώ ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού έναντι εκείνων με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού (35.5% έναντι 14.4%, p=0.01) και των ασθενών χωρίς ΔΔΑΚ (35.5% έναντι 9%, p=0.002). Οι ασθενείς με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού και χωρίς ΔΔΑΚ είχαν παρόμοιο κίνδυνο ηπατονεφρικού συνδρόμου. Απεβίωσαν 82 ασθενείς λόγω επιπλοκών της κίρρωσης μετά από μία μέση παρακολούθηση 38.8±1.8 μηνών (εύρος: 3–107 μήνες): 23 λόγω κιρσορραγίας, 18 λόγω ηπατονεφρικού συνδρόμου, 17 λόγω βακτηριακών λοιμώξεων, 12 λόγω ηπατοκυτταρικού καρκίνου και 12 λόγω ηπατικής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς με ΔΔΑΚ είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση σε σχέση με εκείνους χωρίς ΔΔΑΚ (41.6% έναντι 64.6% στα 5 έτη, p=0.02) ενώ οι ασθενείς με ΔΔΑΚ 2ου/3ου βαθμού είχαν σημαντικά μικρότερη επιβίωση έναντι εκείνων χωρίς ΔΔΑΚ (28.2% έναντι 64.6%, p=0.002) και των ασθενών με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού (28.2% έναντι 53.3%;p=0.03). Οι ασθενείς με ΔΔΑΚ 1ου βαθμού και χωρίς ΔΔΑΚ είχαν παρόμοια επιβίωση. Συμπεράσματα: Η ΔΔΑΚ ήταν σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με ασκίτη. Η ύπαρξη και η σοβαρότητα της ΔΔΑΚ στους ασθενείς με κίρρωση και ασκίτη σχετίστηκε σημαντικά με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα. Η προχωρημένη ΔΔΑΚ (2ου/3ου βαθμού) συνδυάστηκε με κυκλοφορική και νεφρική δυσλειτουργία, η οποία πιθανώς σχετίζεται με τον υψηλότερο κίνδυνο επανεμφάνισης ασκίτη και ηπατονεφρικού συνδρόμου και την υψηλότερη θνητότητα σε αυτή την υποομάδα ασθενών. Η καρβεδιλόλη μπορεί να βελτιώσει την διαστολική δυσλειτουργία σε ασθενείς με κίρρωση και ΔΔΑΚ.