Διερεύνηση επαγωγής του ανοσολογικού κυτταρικού θανάτου (ICD) από στοχευτικά και κυτταροτοξικά αντινεοπλασματικά φάρμακα σε συμπαγείς όγκους και in vivo μελέτη βιοδεικτών ICD σε ασθενείς

Abstract

Colorectal cancer is one of the most frequently encountered malignancies. Both cytotoxic and targeted antineoplastic treatments, have prolonged survival and ameliorated quality of life of affected patients. Agents very often employed against colorectal cancer, such as oxaliplatin and cetuximab, may also enhance host’s immunogenicity, by inducing Immunogenic Cell Death (ICD). ICD induction in patients has not yet been systematically studied. We aimed to investigate changes in local immune response, during antineoplastic treatment, and research for relative biomarkers, in colorectal cancer patients. A retrospective study of 20 colorectal cancer patient cases, with available tissue material from 1 to 2 tumor sites was performed. Tissue material was evaluated for density of Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs), as well as CD3, CD8, CD4 and FOXP3 positive subpopulations, both in primary and metastatic tumor sites. A significant association was shown between increased stromal and total CD3 positive TILs density and male sex, as well as between better differentiated neoplasms and stromal/total CD8 positive TILs concentration, regarding the primary tumor site. 95% of patients received oxaliplatin as perioperative and/or systematic treatment, while 15% and 45% of patients received neoadjuvant/adjuvant and systematic treatment with cetuximab, respectively. For patients with available tissue material from both primary and secondary tumor sites, we observed an increased concentration of stromal and total CD8, CD3, CD4 and FOXP3 positive TILs, in the secondary cancer sites, compared to the primary site. Median overall survival was 63 months. No association between TILs subpopulations in the primary or secondary tumor site and patient overall or progression free survival was found. Immune system activation may increase during disease course, and in parallel with the antineoplastic treatment administration, although increased in local immune infiltration did not seem to affect patient survival. Immune enhancing effect of broadly used cytotoxic and targeted agents, may serve a background for immunotherapy administration, as salvage or maintenance treatment, especially in patients whose tumors do not express established immunotherapy biomarkers.

Ο κολο-ορθικός καρκίνος αποτελεί μια από τις πλέον συχνά εμφανιζόμενες κακοήθειες. Ο συνδυασμός κυτταροτοξικών και στοχευτικών θεραπειών έχει επιφέρει σημαντικό όφελος στην επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών, τις τελευταίες δεκαετίες. Φάρμακα όπως το cetuximab και η οξαλιπλατίνα, που χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία του κολο-ορθικού καρκίνου, φαίνεται πως έχουν τη δυνατότητα ενίσχυσης της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή ενάντια στα νεοπλασματικά κύτταρα, μέσω του φαινομένου του ανοσολογικού κυτταρικού θανάτου (Immunogenic Cell Death, ICD). Η επαγωγή του συγκεκριμένου φαινομένου δεν έχει μελετηθεί συστηματικά σε ασθενείς. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν ηδιερεύνηση της μεταβολής της ανοσολογικής απόκρισης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και αναζήτηση σχετικών βιοδεικτών, σε ασθενείς με κολο-ορθικό καρκίνο. Πραγματοποιήθηκε αναδρομική μελέτη 20 περιστατικών ασθενών με κολο-ορθικό καρκίνωμα, με βιοπτικό υλικό από 1 ως 2 εστίες κολο-ορθικού καρκινώματος. Πραγματοποιήθηκε καταμέτρηση των διηθούντων λεμφοκυττάρων (Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs), καθώς και των λεμφοκυτταρικών πληθυσμών που εξέφραζαν CD3, CD8, CD4 και FOXP3, τόσο στην πρωτοπαθή όσο και στις δευτεροπαθείς εστίες. Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση του ανδρικού φύλου με την αυξημένη συγκέντρωση στρωματικών και συνολικών CD3 θετικών κυττάρων, καθώς και μεταξύ καλύτερου βαθμού διαφοροποίησης του νεοπλάσματος και διήθησης από CD8 θετικά κύτταρα, στην πρωτοπαθή εστία. 95% των ασθενών έλαβαν έλαβαν οξαλιπλατίνα σε κάποια γραμμή θεραπείας, ενώ 15% και 45% αυτών έλαβαν cetuximab ως νεοεπικουρική/επικουρική και συστηματική θεραπεία, αντίστοιχα. Για τους ασθενείς με διαθέσιμα ζεύγη βιοψιών από την πρωτοπαθή και δευτεροπαθή εστία, διαπιστώθηκε αυξητική τάση των στρωματικών και συνολικών CD8, CD3, CD4 αλλά και FOXP3 θετικών λεμφοκυττάρων, στην δευτεροπαθή εστία, σε σχέση με την πρωτοπαθή. Η συνολική επιβίωση των ασθενών ήταν 63 μήνες. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης κανενός από τους εξεταζόμενους πληθυσμούς TILs, στην πρωτοπαθή ή στις δευτεροπαθείς εστίες, με τη συνολική επιβίωση ή την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση των ασθενών. Η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος φαίνεται να αυξάνεται κατά την εξέλιξη της νόσου και τη χορήγηση αντινεοπλασματικών θεραπειών, αν και χωρίς εμφανή μεταβολή της επιβίωσης από την αυξημένη τοπική λεμφοκυτταρική διήθηση στις νεοπλασματικές εστίες. Η ανοσοενισχυτική επίδραση κλασικών στοχευτικών και κυτταροτοξικών παραγόντων, μπορεί να αποτελέσει σημαντικό εφαλτήριο για τη χορήγηση της ανοσοθεραπείας, ως θεραπεία διάσωσης ή συντήρησης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν εκφράζουν τους καθιερωμένους δείκτες ανοσογονικότητας.