Μελέτη του γενωμικού υπόβαθρου και της επίδρασης της νέο-επικουρικής θεραπείας σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών

Abstract

Background: Neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by interval debulking surgery (IDS) and adjuvant chemotherapy is a therapeutic choice for women with advanced ovarian cancer. Whether NACT affects the tumour’s molecular profile has not been determined. Methods: This was a retrospective study of patients with advanced epithelial ovarian cancer treated with NACT at oncology departments affiliated with the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG). Tumor molecular profiling was performed from formalin-fixed and paraffin-embedded (FFPE) tumor pre- and post-NACT tissues. Homologous recombination deficiency (HRD), tumor infiltrating lymphocytes (TIL), tumor molecular alterations and tumor mutational burden (TMB) via next-generation sequencing analysis were assessed. Results: Overall, tumors from thirty-six patients were assessed; molecular profiling was evaluable in 20 paired tumor samples. HRD positivity exhibited no significant change between pre- and post-NACT tumors. BRCA1/2 mutational status remained constant irrespective of the treatment administration. Pre-NACT tumors tended to exhibit a lower percentage of intratumoral TILs compared to post-NACT tumors (p=0.004). Differences in the mutation profile between pre- and post-treatment tissue were observed in 33.33% (6/18) of the cases. The mean tumor cell content (TCC) (p-value: 0.0840) and the mean genomic instability score GIS (p-value: 0.0636) decreased slightly numerically after therapy. A moderate inverse relationship was observed between pre-NACT TMB and chemotherapy response score ( p-value: 0.038), indicating this correlation is statistically significant. Conclusion: The study provides insights into how NACT affects the tumor environment and mutational landscape. While BRCA1/2 and HRD status remain stable, increases in iTILs and changes in mutational profiles are observed post-treatment. This is a factor that should be considered in making subsequent therapeutic decisions. Prospective studies are needed to investigate the clinical significance of these findings

Η νεοεπικουρική χημειοθεραπεία (NACT) ακολουθούμενη από ενδιάμεση κυτταρομείωση (IDS) είναι μια θεραπευτική επιλογή για γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών υψηλής κακοήθειας. Το εάν η NACT επηρεάζει το μοριακό προφίλ του όγκου δεν έχει προσδιοριστεί. Μέθοδοι: Πρόκειται για αναδρομική μελέτη ασθενών με προχωρημένο στάδιο επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με NACT σε ογκολογικά τμήματα που συνεργάζονται με τον Ελληνικό Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα (HeCOG). Η μοριακή ανάλυση διεξήχθη σε νεοπλασματικούς ιστούς προ και μετά τη χορήγηση NACT, μονιμοποιημένους με φορμαλίνη και ενσωματωμένους σε παραφίνη (FFPE). Η ανεπάρκεια ομόλογου ανασυνδυασμού (HRD), τα διηθητικά λεμφοκύτταρα όγκου (sTILs, iTILs), οι μοριακές αλλαγές των όγκων και το φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB) αξιολογήθηκαν μέσω ανάλυσης αλληλουχίας επόμενης γενιάς (NGS). Αποτελέσματα: Συνολικά, αξιολογήθηκαν δείγματα νεοπλασματικόυ ιστού από 36 ασθενείς. Το μοριακό προφίλ ήταν αξιολογήσιμο σε 20 ζεύγη δειγμάτων ιστών. Η έκφραση ανεπάρκειας ομόλογου ανασυνδυασμού HRD δεν εμφάνισε σημαντική αλλαγή μεταξύ των όγκων πριν και μετά το NACT. Οι μεταλλάξεις BRCA1/2 παρέμειναν σταθερές ανεξάρτητα από τη χορήγηση της νεοεπικουρικής θεραπείας. Οι όγκοι προ-NACT εμφάνισαν χαμηλότερο ποσοστό ενδοογκικών TILs σε σύγκριση με όγκους μετά τη NACT, εύρημα με στατιστική σημαντικότητα (p=0.004). Διαφορές στο προφίλ μεταλλάξεων μεταξύ ιστού πριν και μετά τη θεραπεία παρατηρήθηκαν στο 33,33% (6/18) των περιπτώσεων. Η μέση περιεκτικότητα σε καρκινικά κύτταρα (TCC) (p-value: 0,0840) και η μέση βαθμολογία γονιδιωματικής αστάθειας (p-value: 0,0636) μειώθηκαν ελαφρώς αριθμητικά μετά τη θεραπεία. Παρατηρήθηκε μια μέτρια αντίστροφη σχέση μεταξύ του TMB προ-NACT και της βαθμολογίας απόκρισης χημειοθεραπείας CRS (p-value: 0.038), υποδεικνύοντας ότι αυτή η συσχέτιση είναι στατιστικά σημαντική. Συμπέρασμα: Η μελέτη αυτή παρέχει πληροφορίες για το πώς η NACT επηρεάζει το περιβάλλον του όγκου και το προφίλ των μεταλλάξεων. Ενώ η έκφραση των μεταλλάξεων BRCA1/2 και της ανεπάρκειας του ομόλογου ανασυνδυασμού HRD παραμένει σταθερή, μετά τη θεραπεία παρατηρούνται αυξήσεις στα iTILs και αλλαγές στα προφίλ μεταλλάξεων, γεγονός που θα πρέπει να προσμετρήσουμε στη λήψη των θεραπευτικών αποφάσεων που θα ακολουθήσουν. Προοπτικές μελέτες απαιτούνται για να μελετήσουν το κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων.