Hochdiastereo- und enantioselektive synthese von β- und β,γ-disubstituierten δ-ketoestern durch Michael-addition via SAMP-/RAMP-hydrazone

Abstract

In the present work, asymmetric synthetic methods were generally developed for the diastereo- and enantioselective synthesis of β- and β,γ-disubstituted δ-ketoesters and γ-oxo-α-amino acid derivatives. The asymmetric synthesis of the above compounds was achieved by addition of SAMP- or RAMP-hydrazones to trans-α,β-unsaturated esters. Their absolute conformation was determined polarimetrically after their conversion to known δ-ketocarboxylic acids. In all cases, the (R)-configured δ-ketoesters were obtained. When cis-crotonic acid methyl ester was used, the esters with (S) configuration were formed (ee=55%). It was shown that high to almost complete asymmetric inductions were achieved with the use of chelating reagents such as HMPA or TMEDA. Furthermore, it was also shown that switching the chelating reagents from TMEDA to HMPA or switching the lithium ions to magnesium the reversal configured diastereomers were obtained. The determination of the absolute conformation was performed by X-ray crystal structure analysis of a typical example. The γ-substituted δ-ketoesters were prepared by the addition of SAMP hydrazones to acrylic acid esters (ee=98%).To prepare the racemic mono- and disubstituted 1,5-dicarbonyl compounds required as reference substances for NMR shift experiments, the copper complexes of the corresponding N,N-dimethylhydrazones were coupled with α,β-unsaturated esters. In all cases the products with the syn-conformation were formed in excess in both the cyclic and acyclic derivatives, up to practically complete induction. Finally, in collaboration with the research group of Professor Steglich, a procedure was developed that allowed the diastereo- and enantioselective synthesis of optically pure γ-oxo-α-amino acid derivatives. For this purpose, chiral enamines were prepared and added to benzylidene imino esters. After hydrolytic treatment, esters of γ-oxo-α-amino acids with complete anti-configuration and high enantioselectivity (de>98%, ee ca. 85%) were obtained. It was shown that with the interaction of two chiral auxiliary molecules, a-aminoacids up to practically 100% diastereo- and enantioselectivity could be achieved (Double Asymmetric Synthesis). The absolute and relative configurations were determined from crystal structures of compounds by X-ray crystallography. It was hypothesized that there is a single mechanism that is consistent with the observed conformations.

Στην παρούσα εργασία, αναπτύχθηκαν γενικά μέθοδοι ασύμμετρης σύνθεσης για τη διαστερεο- και εναντιοεκλεκτική σύνθεση β- και β,γ-διυποκατεστημένων δ-κετοεστέρων καθώς και παραγώγων γ-οξο-α-αμινοξέων. H ασύμμετρη σύνθεση των παραπάνω ενώσεων επετεύχθη μετά από προσθήκη SAMP-ή RAMP υδραζονών σε trans-α,β-ακόρεστους εστέρες. Η απόλυτη διαμόρφωση τους προσδιορίστηκε πολωσιμετρικά μετά τη μετατροπή τους σε γνωστά δ-κετοκαρβοξυλικά οξέα. Σε όλες τις περιπτώσεις, ελήφθησαν οι (R)-διαμορφωμένοι δ-κετοεστέρες. Όταν χρησιμοποιήθηκε μεθυλεστέρας του cis-κροτονικού οξέος, σχηματίστηκαν οι εστέρες με (S) διαμόρφωση (ee=55%). Αποδείχθηκε ότι οι υψηλές έως σχεδόν πλήρεις ασύμμετρες επαγωγές επετεύχθησαν με τη χρήση χειλικών εκδόχων όπως το HMPA και το TMEDA. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι με την εναλλαγή των εκδόχων από TMEDA σε HMPA ή εναλλαγή ιόντων λιθίου από μαγνήσιο ή χαλκό οδήγησαν σε αντιστροφή της syn/anti-διαμόρφωσης. Ο προσδιορισμός της απόλυτης διαμόρφωσης πραγματοποιήθηκε με ανάλυση κρυσταλλικής δομής ακτίνων Χ ενός τυπικού παραδείγματος. Οι γ-υποκατεστημένοι δ-κετοεστέρες παρασκευάστηκαν με την προσθήκη SAMP υδραζονών σε εστέρες ακρυλικού οξέος (ee=98%). Για την παρασκευή των ρακεμικών μόνο- και διυποκατεστημένων 1,5-δικαρβονυλικών ενώσεων που απαιτούνταν ως ουσίες αναφοράς για τα πειράματα μετατόπισης με NMR, τα σύμπλοκα χαλκού των διμεθυλυδραζονών συζεύχθηκαν με α, β-ακόρεστους εστέρες. Στους υποκατεστημένους δ-κετοεστέρες, το προϊόν με την syn-διαμόρφωση σχηματίστηκε σε περίσσεια τόσο στα κυκλικά όσο και στα μη κυκλικά παράγωγα, μέχρι πρακτικά πλήρους επαγωγής. Τέλος, σε συνεργασία με την ερευνητική ομάδα του καθηγητή Steglich, αναπτύχθηκε μια διαδικασία που επιτρέπει τη διαστερεο- και εναντιοεκλεκτική σύνθεση οπτικά καθαρών παραγώγων γ-οξο-α-αμινοξέων. Για τον σκοπό αυτό, παρασκευάστηκαν χειρόμορφες εναμίνες και προστέθηκαν σε βενζυλιδενο-ϊμινοεστέρες. Μετά από υδρολυτική επεξεργασία, ελήφθησαν εστέρες των γ-οξο-α-αμινοξέων με πλήρη anti-διαμόρφωση και υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα (de>98%, ee ca. 85%). Αποδείχθηκε ότι με την αλληλεπίδραση δύο βοηθητικών χειρόμορφων μορίων μπορεί να επιτευχθεί έως και πρακτικά 100% διαστερεο- και εναντιοεκλεκτικότητα (Διπλή Ασύμμετρη Σύνθεση). Η απόλυτη και σχετική στερεοχημική διάταξη των προϊόντων προσδιορίστηκε από κρυσταλλικές δομές των προϊόντων με ακτίνες Χ. Διατυπώθηκε η υπόθεση ότι υπάρχει ένας ενιαίος μηχανισμός που είναι συνεπής με τις παρατηρούμενες διαμορφώσεις.