Η σημασία του ενδογενώς παραγόμενου υδροθείου στην παθοφυσιολογία του πρόωρου τοκετού: μελέτη σε πειραματικό μοντέλο

Abstract

This Thesis investigates the role of endogenous hydrogen sulfide (H2S) in the pathophysiology of preterm delivery in an experimental model. World Health Organization describes preterm delivery as the automatic onset of delivery before all 37 weeks of gestation have been completed. Although the scientific community's knowledge of the biological mechanisms leading to preterm delivery remains limited, several factors have been associated with preterm delivery, such as gestational hypertension and diabetes mellitus, multiple gestation, maternal history of preterm delivery, microbial infections, inflammation and other complications to the health of the pregnant woman. Preterm delivery is considered to be the leading cause of perinatal morbidity and neonatal mortality, placing a significant financial burden on health systems around the world. Therefore, a deeper understanding of the pathophysiology of preterm delivery and early, as well as, effective medical intervention will contribute to improving the survival rate and the quality of life of preterm infants. Endogenous H2S, in addition to being a gaseous mediator, is now also recognized as an intracellular agonist with a critical role in the signaling pathways of the immune mechanism. It alters vascular tone, vascular endothelial permeability and induces the production of a variety of pro-inflammatory cytokines, such as IL-10 and TNF-α. In this Thesis, the role of H2S is studied through the hypothesis that its production can alter placental vessel tone on the one hand and the inflammation cascade on the other hand. The experimental model of the study consisted of mice with homozygous deficiency (CSE-/-) of the enzyme cystathionine γ-lyase(CSE), which catalyzes H2S biosynthesis, and wild-type mice (CSE+/+). The results of the study suggested that the deficiency of endogenous H2S production due to the lack of CSE has adverse effects on pregnancy, as, it mediates pro-inflammatory phenomena in fetuses, however, it does not seem to be involved in causing preterm delivery in this experimental model.

Η παρούσα Διατριβή διερευνά το ρόλο του ενδογενούς υδρόθειου (H2S) στην παθοφυσιολογία του προώρου τοκετού σε πειραματικό μοντέλο. Ως πρόωρος τοκετός περιγράφεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, η αυτόματη έναρξη του τοκετού, προτού συμπληρωθεί και η 37η εβδομάδα κύησης. Αν και οι γνώσεις της επιστημονικής κοινότητας αναφορικά με τους βιολογικούς μηχανισμούς, που οδηγούν στον πρόωρο τοκετό παραμένουν περιορισμένες, διάφοροι παράγοντες έχουν συνδεθεί με αυτόν, όπως η υπέρταση και οσακχαρώδης διαβήτης κύησης, η πολύδυμη κύηση, η ύπαρξη πρόωρου τοκετού στο ιστορικότης μητέρας, οι μικροβιακές λοιμώξεις, η φλεγμονή και άλλες επιπλοκές στην υγεία της εγκύου. Ο πρόωρος τοκετός αποτελεί την κύρια αιτία περιγεννητικής νοσηρότητας και θνητότητας των νεογνών, επιβαρύνοντας σημαντικά τα συστήματα υγείας ανά τον κόσμο σε οικονομικό επίπεδο. Για το λόγο αυτό, η βαθύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας του πρόωρου τοκετού και η έγκαιρη και αποτελεσματική ιατρική παρέμβαση θα συμβάλλουν στη βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης και της ποιότητα ζωής των πρόωρων βρεφών. Το ενδογενές H2S, εκτός από αεροδιαβιβαστής, αναγνωρίζεται, πλέον, και ως ενδοκυττάριος αγωνιστής με κρίσιμο ρόλο στα σηματοδοτικά μονοπάτια του ανοσοποιητικού μηχανισμού. Μεταβάλει τον τόνο των αγγείων, τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου των αγγείων και επάγει την παραγωγή ποικίλων προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η IL-10 και ο TNFα. Στη Διατριβή αυτή, μελετάται ο ρόλος του μέσα από την υπόθεση ότι η παραγωγή του μπορεί να μεταβάλει αφενός τον τόνο των αγγείων του πλακούντα και αφετέρου τον καταρράκτη της φλεγμονής. Το πειραματικό μοντέλο της μελέτης αποτελούνταν από μύες με ομοζυγωτική έλλειψη (CSE-/-) του ενζύμου γ-λυάση της κυσταθειονίνης (CSE), το οποίο καταλύει τη βιοσύνθεση H2S, καθώς και από μύες άγριου τύπου (CSE+/+). Τα αποτελέσματα της μελέτης υπόδειξαν ότι η ανεπάρκεια παραγωγής ενδογενούς H2S, εξαιτίας της έλλειψης της CSE έχει μεν δυσμενείς επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, καθώς, μεσολαβεί σε προφλεγμονώδη φαινόμενα στα έμβρυα, δεν φαίνεται, παρόλα αυτά, να εμπλέκεται στην πρόκληση πρόωρου τοκετού στο πειραματικό μοντέλο της Διατριβής.