Σύνθεση βιοδραστικών οργανικών ενώσεων, μελέτη της αντικαρκινικής δράσης τους και προσδιορισμός λιπαρών οξέων σε τρόφιμα

Abstract

This doctoral thesis focuses on the development of synthetic methodologies for the synthesis of bioactive organic compounds with potential anticancer activity, as well as the determination of fatty acids in dietary products. Initially, a library of fatty acid esters with hydroxy fatty acids (FAHFAs) regioisomers was synthesized, along with two saturated oxo fatty acids (SOFAs). Furthermore, the anticancer activity of a series of SOFAs was studied in three human cancer cell lines, and their mechanism of action on gene expression was investigated. Subsequently, the determination of SOFAs in milk, yogurt, and human plasma using liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (LC-HRMS), was performed. Also, two novel fluoroketone inhibitors of GVIA iPLA2 were synthesized, and their effect on ferroptosis in HCT-116 colorectal cancer cells was extensively studied. In the context of innovative photochemical transformations which could be applied in the synthesis of bioactive compounds, a "green" protocol for the aerobic oxidation of aldehydes was developed, in the absence of a photocatalyst, utilizing either sunlight or UVA irradiation. The mechanism was thoroughly investigated using direct infusion-high resolution mass spectrometry (DI-HRMS). Additionally, a cost-effective and efficient photochemical 1,4-conjugate Giese type addition, promoted by LED irradiation, was developed. Finally, the application of α-boryl radicals in atom transfer radical addition (ATRA) reactions and related transformations was investigated. Specifically, a photochemical protocol was developed and applied, where ascorbic acid was used as initiator of the ATRA reaction, for the synthesis of iodinated boron-containing products via the formation of an XB-complex. Moreover, a novel radical anti-Markovnikov hydromethylation method of olefins was developed.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώθηκε στην ανάπτυξη συνθετικών μεθοδολογιών για τη σύνθεση βιοδραστικών οργανικών ενώσεων με πιθανή αντικαρκινική δράση, καθώς και στον προσδιορισμό λιπαρών οξέων σε τρόφιμα. Αρχικά, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση μίας βιβλιοθήκης τοποϊσομερών εστέρων λιπαρών οξέων με υδρόξυ λιπαρά οξέα (FAHFAs), καθώς και δύο κορεσμένων όξο λιπαρών οξέων (SOFAs). Επιπλέον, μελετήθηκε η αντικαρκινική δράση μίας σειράς SOFAs σε τρεις ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές και διερευνήθηκε ο μηχανισμός δράσης τους στη γονιδιακή έκφραση. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός των SOFAs με υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας υψηλής διακριτικής ικανότητας (LC-HRMS) στο γάλα, στο γιαούρτι και σε ανθρώπινο πλάσμα. Ακόμη, συντέθηκαν δύο νέοι φθοροκετονικοί αναστολείς της GVIA iPLA2, των οποίων η επίδραση στη φερρόπτωση καρκινικών κυττάρων παχέος εντέρου HCT-116 μελετήθηκε εκτενώς. Στο πλαίσιο ανάπτυξης καινοτόμων φωτοχημικών μετασχηματισμών, που θα μπορούσαν να βρουν εφαρμογή στη σύνθεση βιοδραστικών ενώσεων, αναπτύχθηκε ένα «πράσινο» πρωτόκολλο αερόβιας οξείδωσης αλδεϋδών, απουσία φωτοκαταλύτη, αξιοποιώντας ηλιακό φως ή UVA ακτινοβολία, ενώ ο μηχανισμός διερευνήθηκε μέσω φασματομετρίας μάζας υψηλής διακριτικής ικανότητας απευθείας έγχυσης (DI-HRMS). Επιπροσθέτως, σχεδιάστηκε μία αποδοτική και χαμηλού κόστους φωτοχημική 1,4-συζυγιακή προσθήκη τύπου Giese, προωθούμενη από LED ακτινοβολία. Τέλος, πραγματοποιήθηκε η εφαρμογή α-βόρυλο ριζών σε αντιδράσεις μεταφοράς ατόμου μέσω ριζικής προσθήκης (ATRA) και σε συναφείς μετασχηματισμούς. Πιο συγκεκριμένα, αναπτύχθηκε και εφαρμόστηκε ένα φωτοχημικό πρωτόκολλο, όπου το ασκορβικό οξύ χρησιμοποιήθηκε ως εκκινητής της αντίδρασης ATRA, για τη σύνθεση ιωδοβορονικών προϊόντων, μέσω σχηματισμού XB-συμπλόκου. Επιπλέον, αναπτύχθηκε μία νέα ριζική μέθοδος αντι-Markovnikov υδρομεθυλίωσης ολεφινών.