An investigation into the association between asthma, osteoporosis, and fractures using electronic health records

Abstract

Background: Asthma is one of the most common chronic medical conditions; however, little is known about patients’ bone health. Methods: Four observational studies were conducted to investigate (i) the incidence of osteoporosis and fragility fractures in people with asthma compared to the general population, (ii) the risk of osteoporosis and fragility fractures due to corticosteroids in asthma, (iii) the prescribing patterns of oral corticosteroids and bisphosphonates as well as the factors associated with their prescribing, and (iv) the risk of subtrochanteric (ST) and femoral shaft (FS) fractures due to bisphosphonates in asthma. Analyses relied on data from the Clinical Practice Research Datalink (CPRD) and Hospital Episode Statistics (HES). OpenPrescribing.net was also used to extract prescribing data to answer the 3rd objective. A systematic review and a series of meta-analyses were also performed assessing the current evidence of the impact of corticosteroids on bone health in patients with asthma. Results: Analysis of incidence showed that patients with asthma had a higher risk of osteoporosis (adjusted hazard ratio (aHR) 1.18, 95% CI 1.13 to 1.23) and were 12% (aHR 1.12, 95% CI 1.07 to 1.16) more likely to sustain fragility fractures than the general population. Age modified the effect of asthma on osteoporosis and fragility fractures, such that the effect was stronger in younger people (pinteraction<0.0001). The vertebra (aHR 1.40, 95% CI 1.33–1.48) and forearm/wrist (aHR 1.27, 95% CI 1.22–1.32) were the sites linked with a significant risk. The study of corticosteroids effect on bone health found a dose–response relationship between both cumulative dose and number of oral (OCS) and inhaled (ICS) corticosteroids prescriptions and risk of osteoporosis or fragility fractures. After adjusting for confounders, people receiving more OCS prescriptions (≥9 vs 0) had a 4.50 (95% CI 3.21 to 6.11) and 2.16 (95% CI 1.56 to 3.32) increased odds of osteoporosis and fragility fractures, respectively. For ICS (≥11 vs 0) the odds were 1.60 (95% CI 1.22 to 2.10) and 1.31 (95% CI 1.02 to 1.68). The cumulative dose had a similar impact, with those receiving more OCS or ICS being at greater risk. Our meta-analysis confirmed the above results. There was no effect of ICS on bone loss at the spine and the femoral neck in asthma. However, people with asthma receiving OCS were at greater risk of osteoporosis than nonexposed people with asthma (pooled HR = 1.76; 95%CI: 1.48 to 2.09; 2=68%). Similarly, higher ICS exposure was associated with higher odds of osteoporosis (OR=1.20; 95%CI: 1.08 to 1.42) and fractures (pooled OR=1.19; 95%CI: 1.05 to 1.35; 2=0%) when comparing people with asthma receiving ICS and not. When the prescribing of bisphosphonates and OCS was examined, although OCS use was positively associated with bisphosphonates prescribing, variation among practices and Clinical Commissioning Groups (CCG) existed. Of the patients with asthma who sustained a ST/FS fracture, 40.3% had received bisphosphonates as compared with 14.2% of the controls, corresponding to an aOR of 4.42 (95%CI, 2.98 to 8.53). The duration of use influenced the risk with long-term users to be at a greater risk (> 5 yrs. vs no exposure; aOR= 7.67; 95%CI, 1.75 to 33.91). Drug withdrawal was associated with diminished odds of ST/FS fractures. Conclusions: These findings have important implications for clinical practice, health policy and future research. Most importantly, results highlight the need to develop an asthma-specific bone protection guidance to ensure safer asthma management, reducing bone comorbidities and improving patients’ quality of life.

Εισαγωγή Το άσθμα είναι μία από τις πιο κοινές χρόνιες ιατρικές παθήσεις. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά σχετικά με την υγεία των οστών των ασθενών με άσθμα. Μέθοδοι Διεξήχθησαν τέσσερις μελέτες παρατήρησης για να διερευνηθούν: (i) η επίπτωση της οστεοπόρωσης και των καταγμάτων ευθραυστότητας σε άτομα με άσθμα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, (ii) ο κίνδυνος οστεοπόρωσης και καταγμάτων ευθραυστότητας λόγω της χρήσης κορτικοστεροειδών στο άσθμα, (iii) τα πρότυπα συνταγογράφησης των από του στόματος κορτικοστεροειδών και των διφωσφονικών καθώς και οι παράγοντες που σχετίζονται με τη συνταγογράφησή τους, και (iv) ο κίνδυνος υποτροχαντήριων και διαφυσιακών καταγμάτων του μηριαίου λόγω της χρήσης διφωσφονικών στο άσθμα. Οι αναλύσεις βασίστηκαν σε δεδομένα από τις βάσεις Clinical Practice Research Datalink (CPRD) και τα Hospital Episode Statistics (HES). Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκε το OpenPrescribing.net για την εξαγωγή δεδομένων συνταγογράφησης με σκοπό την απάντηση του τρίτου ερευνητικού στόχου. Πραγματοποιήθηκε επίσης συστηματική ανασκόπηση και μια σειρά μετα-αναλύσεων για την εκτίμηση των υφιστάμενων στοιχείων σχετικά με τον αντίκτυπο των κορτικοστεροειδών στην υγεία των οστών σε ασθενείς με άσθμα. Αποτελέσματα Η ανάλυση της επίπτωσης έδειξε ότι οι ασθενείς με άσθμα είχαν υψηλότερο κίνδυνο οστεοπόρωσης (προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου (aHR) 1.18, 95% CI 1.13-1.23) και 12% αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων ευθραυστότητας σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό (aHR 1.12, 95% CI 1.07-1.16). Η ηλικία τροποποίησε την επίδραση του άσθματος στην οστεοπόρωση και τα κατάγματα ευθραυστότητας, με ισχυρότερη επίδραση στους νεότερους ασθενείς (Pinteraction<0.0001). Οι περιοχές με σημαντικό κίνδυνο ήταν οι σπόνδυλοι (aHR 1.40, 95% CI 1.33–1.48) και ο πήχης/καρπός (aHR 1.27, 95% CI 1.22–1.32). Η μελέτη της επίδρασης των κορτικοστεροειδών στην υγεία των οστών έδειξε σχέση δόσης-απόκρισης τόσο για τη σωρευτική δόση όσο και για τον αριθμό των συνταγογραφούμενων από του στόματος και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών. Μετά από προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες, οι ασθενείς που έλαβαν ≥9 από του στόματος κορτικοστεροειδών συνταγές είχαν 4.50 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα οστεοπόρωσης (95% CI 3.21–6.11) και 2.16 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα καταγμάτων ευθραυστότητας (95% CI 1.56–3.32) σε σύγκριση με εκείνους που δεν έλαβαν καθόλου. Για τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (≥11 vs 0 συνταγές), οι πιθανότητες ήταν 1.60 (95% CI 1.22–2.10) για οστεοπόρωση και 1.31 (95% CI 1.02–1.68) για κατάγματα. Η σωρευτική δόση είχε παρόμοια επίδραση, με όσους λάμβαναν μεγαλύτερες ποσότητες από του στόματος είτε εισπνεόμενων κορτισκοστεροειδών να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο. Η μετα-ανάλυσή μας επιβεβαίωσε τα παραπάνω αποτελέσματα. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση των εισπνεόμενων κορτισκοστεροειδών στην απώλεια οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη και τον μηριαίο αυχένα στο άσθμα. Ωστόσο, οι ασθενείς με άσθμα που λάμβαναν από του στόματος κορτισκοστεροειδή είχαν υψηλότερο κίνδυνο οστεοπόρωσης σε σχέση με μη εκτεθειμένους ασθενείς με άσθμα (συνδυασμένος HR = 1.76; 95% CI: 1.48–2.09; 2=68%). Παρόμοια, η μεγαλύτερη έκθεση σε εισπνεόμενα κορτισκοστεροειδή σχετιζόταν με αυξημένη πιθανότητα οστεοπόρωσης (OR = 1.20; 95% CI: 1.08–1.42) και καταγμάτων (OR = 1.19; 95% CI: 1.05–1.35; 2=0%). Όσον αφορά τη συνταγογράφηση διφωσφονικών και από του στόματος κορτισκοστεροειδή, αν και η χρήση από του στόματος κορτισκοστεροειδή σχετίστηκε θετικά με τη συνταγογράφηση διφωσφονικών, υπήρξε μεταβλητότητα μεταξύ κέντρων υγείας και Κλινικών Επιτροπών Χρηματοδότησης (Clinical commissioning groups [CCGs]). Μεταξύ των ασθενών με άσθμα που υπέστησαν κάταγμα υποτροχαντήρια και διαφυσιακά καταγμάτα , το 40,3% είχε λάβει διφωσφονικά σε σύγκριση με 14,2% των μαρτύρων, με aOR 4.42 (95% CI, 2.98–8.53). Η διάρκεια χρήσης επηρέασε τον κίνδυνο, με τους μακροχρόνιους χρήστες (>5 έτη) να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο (aOR = 7.67; 95% CI, 1.75–33.91). Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας σχετίστηκε με μείωση του κινδύνου υποτροχαντήριων και διαφυσιακών καταγμάτων. Συμπεράσματα Τα ευρήματα αυτά έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική πρακτική, την υγειονομική πολιτική και τη μελλοντική έρευνα. Το πιο σημαντικό, τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την ανάγκη ανάπτυξης εξειδικευμένων κατευθυντήριων γραμμών για την προστασία των οστών σε ασθενείς με άσθμα, ώστε να εξασφαλιστεί ασφαλέστερη διαχείριση της νόσου, να μειωθούν οι συνοσηρότητες των οστών και να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής των ασθενών.