Σιδηροπενία και αρρυθμιολογικό φορτίο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Iron deficiency (ID) is a damaging condition for the cardiomyocyte, affecting its metabolic function, as iron is a key structural component of oxidative phosphorylation enzymes. In conditions of ID, an increase in glycolysis is observed at the cellular level, which leads to an increase in oxygen free radicals and, consequently, to increased oxidative stress, which ultimately causes electrochemical instability of the cell. ID is particularly common in patients with heart failure (HF), with a prevalence of around 40-50%. The aim of this doctoral thesis is to study, at a clinical level, the effect of ID on the arrhythmological burden of patients with HF with reduced ejection fraction (HFrEF). For this purpose, a prospective single-center follow-up study of patients with HFrEF and an implanted pacemaker or defibrillator, who suffered from ID and were treated with ferric carboxymaltose (FCM) was performed. A total of 96 patients with a median age of 71.9 (12.3) years were included, of whom 83% were male. Although visits were initially planned at 0, 3, 6 and 12 months of follow-up, due to the COVID-19 pandemic, emphasis was placed on visits at 0 and 12 months. Endpoints were ventricular arrhythmias recorded by the implanted pacemaker and defibrillator devices, non-invasive electrocardiographic arrhythmic markers from 24-hour and special 40-minute Holter recordings. In addition, hospitalizations, 6-minute walk test, left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular strain, and quality of life of the patients were recorded. All patients were on optimal medication before their inclusion in the study. At 12 months, a statistically significant reduction in the frequency of ventricular tachyarrhythmia was observed (P=0.043 for ventricular tachycardia or fibrillation and P<0.0001 for persistent ventricular tachycardia). The classification of premature ventricular contractions by Holter, according to the Lown and Wolf classification, was the one that predicted with the greatest accuracy the presence of ventricular arrhythmia episodes (AUC 0.737, P=0.001), also showing a statistically significant improvement (P=0.002). Finally, other non-invasive arrhythmic markers, including late potentials, T-wave alternans and heart rate tubulence, as well as hospitalizations, NT-proBNP, LVEF, quality of life and maximal oxygen consumption in ergospirometry, showed statistically significant improvement (P<0.001) at 12 months after the administration of FCM. In summary, the present thesis is the first study to show the beneficial effect of treating ID in patients with HFrEF with intravenous FCM on the arrhythmic burden of the patients. However, larger double-blind randomized studies are necessary to investigate any possible causal relationship between ID and the occurrence of arrhythmias.

Η σιδηροπενία είναι μια ζημιογόνος κατάσταση για το καρδιομυοκύτταρο, επηρεάζοντας τη μεταβολική του λειτουργία, καθώς ο σίδηρος αποτελεί βασικό δομικό συστατικό των ενζύμων της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Σε συνθήκες σιδηροπενίας παρατηρείται αύξηση της γλυκόλυσης σε κυτταρικό επίπεδο, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου και, κατά συνέπεια, σε αυξημένο οξειδωτικό στρες, το οποίο προκαλεί, τελικά, ηλεκτροχημική αστάθεια του κυττάρου. Η σιδηροπενία είναι ιδιαίτερα συχνή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) ανεξαρτήτως κλάσματος εξώθησης, με έναν επιπολασμό γύρω στο 40-50%. Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να μελετήσει, σε κλινικό επίπεδο, την επίδραση της σιδηροπενίας στο αρρυθμιολογικό φορτίο ασθενών με ΚΑ και χαμηλό κλάσμα εξώθησης (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction). Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε μια προοπτική μονοκεντρική μελέτη παρακολούθησης ασθενών με HFrEF και εμφυτευμένη συσκευή βηματοδότησης ή απινίδωσης, οι οποίοι έπασχαν από σιδηροπενία και έλαβαν θεραπεία με σιδηρούχο καρβοξυμαλτόζη. Συνολικά συμπεριλήφθηκαν 96 ασθενείς με διάμεση ηλικία τα 71.9 (12.3) έτη, εκ των οποίων το 83% ήταν άντρες. Αν και αρχικά είχαν προγραμματιστεί επισκέψεις στους 0, 3, 6 και 12 μήνες παρακολούθησης, λόγω της πανδημίας COVID-19 δόθηκε έμφαση στις επισκέψεις στους 0 και 12 μήνες. Καταληκτικά σημεία αποτέλεσαν οι κοιλιακές αρρυθμίες που καταγράφηκαν στις εμφυτευμένες συσκευές βηματοδότησης και απινίδωσης, οι μη επεμβατικοί ηλεκτροκαρδιογραφικοί αρρυθμιολογικοί δείκτες από 24ωρες και ειδικές 40λεπτες καταγραφές Holter. Επιπλέον, καταγράφηκαν οι νοσηλείες, η 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, το strain της αριστερής κοιλίας, αλλά και η ποιότητα ζωής των ασθενών. Όλοι οι ασθενείς βρίσκονταν σε βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή πριν την ένταξή τους στη μελέτη. Στους 12 μήνες παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική μείωση της συχνότητας κοιλιακών ταχυκαρδιών (P=0.043 για κοιλιακές ταχυκαρδίες ή μαρμαρυγές και P<0.0001 για εμμένουσες κοιλιακές ταχυκαρδίες). Η κατάταξη των κοιλιακών έκτακτων συστολών από τα Holter, σύμφωνα με το σύστημα Lown and Wolf, ήταν αυτή που προέβλεψε με τη μεγαλύτερη ακρίβεια την παρουσία επεισοδίων κοιλιακών αρρυθμιών (AUC 0.737, P=0.001), παρουσιάζοντας και η ίδια στατιστικώς σημαντική βελτίωση (P=0.002). Τέλος, οι λοιποί μη επεμβατικοί αρρυθμιολογικοί δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των όψιμων δυναμικών, της διακύμανσης του κύματος Τ και του καρδιακού ρυθμού, αλλά και οι νοσηλείες, ο δείκτης NT-proBNP, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, η ποιότητα ζωής και η μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου στην εργοσπιρομετρία παρουσίασαν στατιστικώς σημαντική βελτίωση (P<0.001) στους 12 μήνες μετά τη χορήγηση της σιδηροθεραπείας. Συνοψίζοντας, η παρούσα διατριβή αποτελεί την πρώτη μελέτη που παρουσίασε την ευεργετική επίδραση της θεραπείας της σιδηροπενίας σε ασθενείς με HFrEF με ενδοφλέβια σιδηρούχο καρβοξυμαλτόζη στο αρρυθμιολογικό φορτίο των ασθενών. Ωστόσο, μεγαλύτερες διπλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες είναι απαραίτητες για να διερευνηθεί όποια πιθανή αιτιακή σχέση μεταξύ της σιδηροπενίας και της εμφάνισης αρρυθμιών.