Ο ρόλος της αναστολής του πρωτεασώματος στη μηχανική του μυοκαρδίου σε ανθρώπους

Abstract

Background: Ubiquitin-Proteasome System (UPS) is crucial for the normal function of the myocardial cells. In experimental settings, the inhibition of UPS has been found to affect the myocardial cell’s function, but the exact clinical role of UPS inhibition on the cardiac function has not been elucidated. Aim and methods: The aim of this thesis was to gain insight into myocardial mechanics in humans following proteasome inhibition. Consequently, we prospectively included 48 patients with multiple myeloma and an indication to receive carfilzomib, which is an irreversible proteasome inhibitor. All patients underwent an initial evaluation and echocardiographic study with speckle tracking analysis to assess myocardial deformation. Carfilzomib was administered according to Kd treatment protocol. Patients underwent follow-up echocardiography at the 3rd and 6th month after carfilzomib initiation. Proteasome activity (PrA) was measured in peripheral blood mononuclear cells at the aforementioned timepoints. Also, inflammation and cardiac injury biomarkers were measured at the timepoints, alongside with pulse wave velocity, flow-mediated dilation and blood pressure parameters. Another cohort of patients with multiple myeloma who were not treated with carfilzomib was used as a cardiotoxicity control group. Results: We observed that at 3 months after treatment there was an early deterioration of the left ventricular (LV) segmental strain and deterioration of left atrial (LA) structure and function, which was sustained and more pronounced than that observed in a cardiotoxicity control group. At 6 months, we additionally observed global LV and right ventricular function depression (p<0.05 for all). The changes of these cardiac mechanics indices were independent of blood pressure, endothelial function, inflammation and cardiac injury levels. Further, changes in GLS, segmental LV strain and LA indices were associated with changes in PrA (p<0.05 for all). Finally, we observed that patients with baseline GLS<-18% or LA strain rate>1.71 were associated with null hypertension events. Conclusion: Inhibition of the UPS system in a clinical setting induced a global cardiac deterioration.

Εισαγωγή: Το σύστημα ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος είναι κομβικό για τη φυσιολογική λειτουργία των μυοκαρδιακών κυττάρων. Σε πειραματικά μοντέλα, η αναστολή του πρωτεασώματος έχει βρεθεί να επηρεάζει τη λειτουργία του μυοκαρδιακού κυττάρου, αλλά ο ακριβής κλινικός ρόλος του συστήματος ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος στην καρδιακή λειτουργία δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί. Σκοπός και μέθοδοι: Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η εξέταση της μηχανικής του μυοκαρδίου σε ανθρώπους μετά από αναστολή του πρωτεασώματος. Έτσι, συμπεριλάβαμε προοπτικά 48 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και ένδειξη να λάβουν carfilzomib, το οποίο είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας πρωτεασώματος. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια αρχική εξέταση και σε υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη με ανάλυση με την τεχνική speckle tracking για την εκτίμηση της μυοκαρδιακής παραμόρφωσης. Το carfilzomib χορηγήθηκε σύμφωνα με το θεραπευτικό πρωτόκολλο Kd. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε επαναληπτικές υπερηχοκαρδιογραφικές μελέτες στον 3ο και 6ο μήνα από την έναρξη του carfilzomib. Η ενεργότητα του πρωτεασώματος (PrA) μετρήθηκε σε περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα του αίματος στα προαναφερθέντα χρονικά σημεία. Επίσης, σε αυτά τα χρονικά σημεία μετρήθηκαν βιοδείκτες φλεγμονής και μυοκαρδιακής βλάβης, παράλληλα με ταχύτητα σφυγμικού κύματος, εξαρτώμενη από τη ροή αγγειοδιαστολή, και παράμετροι αρτηριακής πίεσης. Μια άλλη ομάδα ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα που δεν λάμβαναν carfilzomib λειτούργησε ως ομάδα ελέγχου καρδιοτοξικότητας. Αποτελέσματα: Παρατηρήσαμε πως στους 3 μήνες θεραπείας υπήρξε μια πρώιμη επιδείνωση της τμηματικής παραμόρφωσης της αριστερής κοιλίας και της δομής και λειτουργίας του αριστερού κόλπου, η οποία ήταν σταθερή και πιο έντονη από αυτήν που παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου καρδιοτοξικότητας. Στους 6 μήνες θεραπείας παρατηρήσαμε επιπρόσθετα διάχυτη έκπτωση της λειτουργικότητας αριστερής και δεξιάς κοιλίας (p<0.05 για όλα). Οι μεταβολές αυτές των παραμέτρων της μηχανικής του μυοκαρδίου ήταν ανεξάρτητες της αρτηριακής πίεσης, της ενδοθηλιακής λειτουργίας, της φλεγμονής και των δεικτών μυοκαρδιακής βλάβης. Ακόμη, οι μεταβολές στη συνολική επιμήκη παραμόρφωση της αριστερής κοιλίας (GLS), της τμηματικής παραμόρφωσης και των παραμέτρων του αριστερού κόλπου σχετίστηκαν με μεταβολές της PrA (p<0.05 για όλα). Τέλος, παρατηρήσαμε πως οι ασθενείς με αρχικές τιμές GLS<-18% ή ρυθμού παραμόρφωσης του αριστερού κόλπου>1.71 σχετίστηκαν με μηδενική επίπτωση υπερτασικών συμβαμάτων. Συμπέρασμα: Η αναστολή του συστήματος του πρωτεασώματος προκάλεσε, σε κλινικό επίπεδο, σφαιρική επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας.