Σύνθεση βενζαμιδικών ετεροκυκλικών παραγώγων

Abstract

The goals of this PhD Thesis are the design and synthesis of new organic compounds which combine the structural moieties of benzamide and a variety of five-membered heterocycles. The benzamide motif is widely found in natural and pharmaceutical products bearing a simple or complex structure, while heterocyclic rings are present in a plethora of natural products and pharmacophores. The aim of synthesizing the proposed compounds is, mainly, the study of their inhibitory activity against PARP enzymes, ultimately leading to the discovery of novel anticancer agents. Targeted derivatives are either of open (amides) or cyclic structure (fused lactams). The synthetic approach involves initially 1,3-dipolar cycloaddition reactions of various 1,3-dipoles with suitable substrates (dipolarophiles) for the construction of the five-membered heterocyclic rings, followed by amidation reactions for the preparation of non-cyclic benzamide derivatives, or rearrangement reactions (Beckmann and Schmidt type) or cross-coupling reactions catalyzed by proper metals for the formation of the C–N bond for the cyclic amides and delivered a well-respected number of diverse libraries of novel compounds. More specifically regarding cyclic amides, the latter are categorized as isoquinolinones, which are compounds with a wide spectrum of biological activity.

Αντικείμενα αυτής της διδακτορικής διατριβής είναι ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων οργανικών ενώσεων που θα συνδυάζουν τα δομικά στοιχεία του βενζαμιδίου και μιας ποικιλίας πενταμελών ετεροκυκλικών δακτυλίων. Η δομική μονάδα του βενζαμιδίου είναι ευρέως διαδεδομένη σε φυσικά και φαρμακευτικά προϊόντα με απλή ή πιο σύνθετη δομή, ενώ από την άλλη οι ετεροκυκλικοί δακτύλιοι είναι παρόντες σε μια πληθώρα φυσικών προϊόντων και φαρμακοφόρων. Σκοπός της σύνθεσης των προτεινόμενων ενώσεων είναι, κατά κύριο λόγο, η μελέτη της ανασταλτικής τους δράσης έναντι των PARP ενζύμων, με απώτερο στόχο την ανακάλυψη νέων αντικαρκινικών μέσων. Τα νέα παράγωγα είναι είτε ανοικτής δομής (αμιδικά) είτε κυκλικής (συμπυκνωμένα λακταμικά). Η συνθετική προσέγγιση περιλαμβάνει αρχικά αντιδράσεις 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης με διάφορα 1,3-δίπολα σε κατάλληλα υποστρώματα (διπολόφιλα) για την κατασκευή του πενταμελούς ετεροκυκλικού δακτυλίου και στη συνέχεια είτε αντιδράσεις αμιδίωσης για τη σύνθεση των μη κυκλικών αμιδίων, είτε αντιδράσεις αναδιάταξης (τύπου Beckmann και Schmidt) ή αντιδράσεις διασταυρούμενης σύζευξης καταλυόμενων από κατάλληλα μέταλλα για τη δημιουργία δεσμού C–N για τα κυκλικά αμίδια και οδήγησε στην παρασκευή αρκετών διαφοροποιημένων βιβλιοθηκών νέων ενώσεων. Πιο συγκεκριμένα για τα κυκλικά αμιδικά παράγωγα, αυτά υπάγονται στην ευρύτερη κατηγορία των ισοκινολινονών, ενώσεων με αρκετά μεγάλο εύρος βιολογικών δράσεων.