The effect of biologic agents on metabolic associated fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease

Abstract

Introduction: Inflammatory bowel diseases (IBD) exhibit intestinal and systematic manifestations. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is a common co-existing condition with IBD, possibly contributing to the cardio-metabolic burden and overall morbidity observed in patients with IBD. Εmerging therapeutic choices of biologicals have modified the clinical course of IBD; however, their impact on IBD-associated MASLD has not been extensively evaluated. The prevalence of MASLD varies within patients with IBD, but it appears higher than in the general population in the majority of quality studies. IBD-associated MASLD possibly follows two different patterns, one manifested during the relapses and one during the remissions of IBD. Thus, the pathogenic and risk factors of MASLD may vary upon IBD activity. Dysbiosis of intestinal microbiota, mucosal damage, and cytokine release have been implicated in the pathogenesis during the relapses, whilst metabolic risk factors seem to play a key role during the remissions of IBD. Considering biologicals, although quality data are scarce, those suppressing tumour necrosis factor may offer potential benefits in IBD-associated MASLD, whereas those acting as anti-integrins do not appear to confer any therapeutic advantage to MASLD. Aim: This study primarily aimed to evaluate the six-month effect of infliximab or vedolizumab vs. no treatment with biologicals on hepatic steatosis in patients with IBD. Methods: For the needs of this prospective, open-label, non-randomized trial, patients starting treatment with infliximab or vedolizumab for IBD were recruited in active arms, whereas patients with IBD not receiving biologicals were recruited in the control arm. Parameters regarding IBD activity, hepatic steatosis, fibrosis, and non-invasive indices were also evaluated. Repeated measures ANOVA was used to evaluate the overall tendency of group×time interactions for continuous variables and binary regression analysis adjusted for potential covariates was used for dichotomous variables. Results: Sixty-six naïve patients for biologicals were allocated into three groups: infliximab (n: 26), vedolizumab (n: 14), and control (n: 26). At baseline, steatosis was present in 26.9% (infliximab), 46.2% (vedolizumab), and 23.1% (control). After six months, steatosis reduced in all groups, without significant difference in group×time interactions. Apart from waist circumference, other disease-related covariates and serological markers (adipokines, TNF, PIINP and TIMP-1) did not affect the group×time interactions of primary and secondary endpoints. Conclusion: No positive or negative effects of infliximab or vedolizumab compared to treatment without biologicals on presumed hepatic steatosis in patients with IBD was shown.

Εισαγωγή: Τα ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου (ΙΦΝΕ) εκδηλώνονται με εντερικές και συστηματικές εκδηλώσεις. Η λιπώδης νόσος του ήπατος που σχετίζεται με τη μεταβολική δυσλειτουργία (ΜΑΛΝΗ) είναι μια νόσος που συνυπάρχει με τα ΙΦΝΕ, και ενδεχομένως συμβάλλει στον αυξημένο καρδιομεταβολικό κίνδυνο και στη συνολική νοσηρότητα που παρατηρείται στους ασθενείς με ΙΦΝΕ. Οι νέες θεραπευτικές επιλογές με βιολογικούς παράγοντες έχουν τροποποιήσει την κλινική πορεία των ΙΦΝΕ, ωστόσο, ο αντίκτυπός τους στη ΜΑΛΝΗ που σχετίζεται με τα ΙΦΝΕ δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς. Η συχνότητα της ΜΑΛΝΗ ποικίλλει στους ασθενείς με ΙΦΝΕ, αλλά φαίνεται να είναι υψηλότερη από τον γενικό πληθυσμό στην πλειονότητα των ποιοτικών μελετών. Η ΜΑΛΝΗ που σχετίζεται με τα ΙΦΝΕ ακολουθεί πιθανώς δύο διαφορετικά παθογενετικά πρότυπα, ένα που εκδηλώνεται κατά τις υποτροπές και ένα κατά τις υφέσεις των ΙΦΝΕ. Έτσι, όσον αφορά την παθογένεση και τους παράγοντες κινδύνου της ΜΑΛΝΗ, αυτοί ενδέχεται να ποικίλλουν ανάλογα με τη δραστηριότητα των ΙΦΝΕ. Η δυσβίωση του εντερικού μικροβιώματος, η βλάβη του βλεννογόνου και η απελευθέρωση κυτταροκινών έχουν εμπλακεί στην παθογένεση κατά τη διάρκεια των υποτροπών, ενώ οι μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου φαίνεται να διαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο κατά τη διάρκεια των υφέσεων των ΙΦΝΕ. Όσον αφορά τους βιολογικούς παράγοντες, αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα, οι παράγοντες που καταστέλλουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF) μπορεί να προσφέρουν πιθανά οφέλη στη ΜΑΛΝΗ που σχετίζεται με τα ΙΦΝΕ, ενώ οι παράγοντες που δρουν ως αντι-ιντεγκρίνες δεν φαίνεται να παρέχουν κανένα θεραπευτικό πλεονέκτημα. Σκοπός: Αυτή η μελέτη είχε ως πρωτεύοντα στόχο να αξιολογήσει την επίδραση της ινφλιξιμάμπης και της βεντολιζουμάμπης για έξι μήνες, συγκριτικά με τη μη-χορήγηση βιολογικού παράγοντα, στην ηπατική στεάτωση σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Μέθοδοι: Για τις ανάγκες αυτής της προοπτικής, ανοιχτού κώδικα, μη-τυχαιοποιημένης μελέτης στρατολογήθηκαν ασθενείς πριν, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως καμία θεραπεία με βιολογικό παράγοντα, την έναρξη θεραπείας με ινφλιξιμάμπη ή βεντολιζουμάμπη για ΙΦΝΕ, ενώ οι ασθενείς που δεν θα λάμβαναν βιολογικό παράγοντα εισήχθησαν στην ομάδα ελέγχου (μαρτύρων). Επιπλέον του βασικού σκοπού, αξιολογήθηκαν παράμετροι σχετικά με τη δραστηριότητα της ΙΦΝΕ, την ηπατική στεάτωση, την ίνωση και μη-επεμβατικοί δείκτες. Χρησιμοποιήθηκε ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) επαναλαμβανόμενων μετρήσεων για την αξιολόγηση της συνολικής τάσης των αλληλεπιδράσεων ομάδα×χρόνος για τις συνεχείς μεταβλητές, ενώ, για τις διχοτόμες μεταβλητές, χρησιμοποιήθηκε ανάλυση δυαδικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένη για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Αποτελέσματα: Εξήντα έξι ασθενείς, που δεν είχαν πριν λάβει θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες, κατανεμήθηκαν σε τρεις ομάδες: ινφλιξιμάμπη (n: 26), βεντολιζουμάμπη (n: 14) και μαρτύρων (n: 26). Προ της ενάρξεως της θεραπείας, ηπατική στεάτωση ήταν παρούσα στο 26.9% της ομάδας της ινφλιξιμάμπης, στο 46.2% της βεντολιζουμάμπης και στο 23.1% της ομάδας ελέγχου. Μετά από έξι μήνες, η ηπατική στεάτωση μειώθηκε σε όλες τις ομάδες, χωρίς σημαντική διαφορά στην αλληλεπίδραση ομάδα x χρόνος. Εκτός της περιμέτρου μέσης, άλλοι παράγοντες σχετικοί με τη νόσο και ορολογικοί δείκτες (αδιποκίνες, TNF, PIIΙNP και TIMP-1) δεν επηρέασαν σημαντικά την κύρια και τις δευτερεύουσες εκβάσεις. Συμπέρασμα: Δεν παρατηρήθηκαν θετικές ή αρνητικές επιδράσεις της ινφλιξιμάμπης ή της βεντολιζουμάμπης σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας με βιολογικό παράγοντα επί της ηπατικής στεάτωσης σε ασθενείς με ΙΦΝΕ.