Ανάπτυξη καινοτόμων στερεών φαρμακομορφών για παιδιατρική χορήγηση

Abstract

Developing age-appropriate medicines for children lies in the delicate balance between effectiveness, safety and patient acceptability. The view that children are just ‘small adults’ has been debunked by a greater understanding of physiological and biochemical ontogeny and the pharmacological differences that can occur in children compared with adults. The absence of dosage forms tailored for pediatric use often leads to the reliance on unlicensed or off-label medications increasing the risk of medication errors in paediatric patients. This PhD thesis aims to thoroughly explore the complexities involved in pediatric formulation development and to develop solid dosage forms using both conventional and innovative techniques, such as electrospinning and 3D printing. In the first part of this thesis, the feasibility of producing dosage forms via 3D printing in a clinical setting was investigated, to meet the pharmacopoeia’s quality standards for conventional dosage forms. The first method involved the mold- casting, where the pharmaceutical formulation is shaped in molds, cooled and then extracted. 3D printing may be used in pharmaceutical compounding as an alternative to the molding approach to automate operations in a time-effective manner, while at the same time eliminating the possibility of human error. The results demonstrated that 3D printing of chocolate-based dosage forms may effectively serve as an acceptable alternative method to mold-casting in compounding patient-specific medication at the point-of-care. In the second part of the thesis, attention was focused on addressing the challenges associated with administering medications to patients with swallowing difficulties and the stability issues of omeprazole following oral administration. Omeprazole (OME) is prescribed for children in the treatment and prevention of various conditions, including Zollinger-Ellison syndrome and gastroesophageal reflux disease, yet it is only marketed as coated granules and tablets (20 mg and 40 mg) intended for adults. Therefore, in the second part of this thesis, lyophilized tablets for buccal administration were developed to facilitate omeprazole administration in patients with swallowing difficulties, including children and the elderly. Given that the development of child-appropriate drugs requires a careful balance between efficacy, safety and patient acceptability, and that factors such as ease of ingestion, administration, and the organoleptic properties of a dosage form are critical to a drug’s overall acceptability in children, the final stage of this thesis focused on developing sugar-based chlorpromazine hydrochloride orodispersible films using two different preparation methods. The objective was to investigate the effects of sugar type and preparation method on the organoleptic characteristics of these child-friendly dosage forms. The aim of this study was to prepare chlorpromazine hydrochloride more palatable and easy to administer in pediatric patients by using sugar-based oromucosal electrospun and 3D printed films. Oral fast dispersible films provide a convenient, non-invasive means of administering medication to children, potentially improving patient compliance and treatment outcomes. Overall, this PhD thesis involved extensive characterization of the physicochemical and mechanical properties of the developed dosage forms, as well as a series of in vitro, ex vivo, and in vivo studies to evaluate the efficacy of these new formulations in improving pharmacotherapy for pediatric patients.

Η αποτελεσματική και ασφαλής θεραπεία των ασθενειών στην παιδική ηλικία απαιτεί τη χρήση φαρμακευτικών σκευασμάτων που είναι ειδικά σχεδιασμένα για παιδιά. Τα παιδιά έχουν ιδιαίτερες φαρμακευτικές απαιτήσεις σε σύγκριση με τους ενήλικες. Η έλλειψη δοσολογικών μορφών προσαρμοσμένων για παιδιατρική χρήση οδηγεί συχνά στη χρήση μη εγκεκριμένων ή εκτός επισήμανσης φαρμάκων, αυξάνοντας τον κίνδυνο πρόκλησης φαρμακευτικών σφαλμάτων στους παιδιατρικούς ασθενείς. Σκοπός αυτής της διδακτορικής διατριβής ήταν η εις βάθος μελέτη των προκλήσεων που σχετίζονται με την ανάπτυξη παιδιατρικών σκευασμάτων, καθώς και η αντιμετώπισή τους τόσο μεμονωμένα σε κάθε στάδιο της μελέτης, όσο και συνολικά, κατά την ανάπτυξη στερεών φαρμακομορφών για παιδιατρικούς ασθενείς, με τη χρήση απλών και καινοτόμων μεθόδων, όπως η ηλεκτροστατική ινοποίηση και η τρισδιάστατη εκτύπωση. Στο πρώτο στάδιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής, διερευνήθηκε η δυνατότητα παρασκευής δοσολογικών μορφών μέσω τρισδιάστατης εκτύπωσης σε κλινικό περιβάλλον, με στόχο την ικανοποίηση των ποιοτικών απαιτήσεων της φαρμακοποιίας για συμβατικές μορφές. Στο επόμενο στάδιο της διδακτορικής διατριβής, ο στόχος ήταν να αντιμετωπιστούν οι προκλήσεις στη χορήγηση φαρμάκων για ασθενείς με δυσκολίες κατάποσης, καθώς και τα προβλήματα σταθερότητας της ομεπραζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση. Στο δεύτερο μέρος της διδακτορικής διατριβής αναπτύχθηκαν παρειακά χορηγούμενα λυοφιλοποιημένα δισκία για τη διευκόλυνση της χορήγησης της ομεπραζόλης σε ασθενείς με δυσκολίες κατάποσης, όπως τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι. Ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά που διαφοροποιούν το συγκεκριμένο παρειακό δισκίο από τα υπάρχοντα σκευάσματα είναι η άμεση μετατροπή του σε βιοπροσκολλητικό υμένιο υδρογέλης κατά την εφαρμογή στο παρειακό επιθήλιο. Αυτό εξασφαλίζει την ταχεία απελευθέρωση της ΟΜΕ και την αποτελεσματική χορήγηση του φαρμάκου, σε αντίθεση με τα υπάρχοντα παρειακά σκευάσματα που μπορεί να χρειαστούν πάνω από μία ώρα για να αποσαθρωθούν πλήρως. Αυτή η ιδιότητα μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη συμμόρφωση των ασθενών και την προσήλωση στη θεραπεία στον παιδιατρικό πληθυσμό. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμάκων πρέπει να επιτυγχάνει μια ισορροπία μεταξύ αποτελεσματικότητας, ασφάλειας και αποδοχής από τον ασθενή, καθώς και ότι η δυνατότητα κατάποσης, η ευκολία χορήγησης και οι οργανοληπτικές ιδιότητες μιας δοσολογικής μορφής αποτελούν καθοριστικούς παράγοντες για την αποδοχή ενός φαρμάκου από τα παιδιά, στο τελευταίο στάδιο της διατριβής αναπτύχθηκαν υμένια υδροχλωρικής χλωροπρομαζίνης, με βάση τα σάκχαρα, που διασπείρονται στην στοματική κοιλότητα, χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές μεθόδους παρασκευής. Σκοπός ήταν να μελετηθεί η επίδραση του είδους των σακχάρων και της μεθόδου παρασκευής στα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά των φαρμακομορφών που είναι φιλικές προς τα παιδιά. Τα υμένια αυτά κατασκευάστηκαν με δυο τεχνικές: την ηλεκτροστατική ινοποίηση και την τρισδιάστατη εκτύπωση. Η γεύση των υμενίων αξιολογήθηκε μέσω οργανοληπτικής μελέτης σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, η οποία αναγνωρίζεται ως το χρυσό πρότυπο για την εκτίμηση της γεύσης και των οργανοληπτικών ιδιοτήτων των φαρμακευτικών προϊόντων. Τα διασπειρόμενα στο στόμα υμένια προσφέρουν ένα φιλικό προς τα παιδιά και μη επεμβατικό τρόπο χορήγησης του φαρμάκου. Συνολικά, στο πλαίσιο αυτής της διδακτορικής διατριβής, πραγματοποιήθηκε εκτενής χαρακτηρισμός των φυσικοχημικών και μηχανικών ιδιοτήτων των παραχθέντων φαρμακομορφών, καθώς και μια σειρά in vitro, ex vivo και in vivo μελετών, με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των νέων σκευασμάτων για τη βελτίωση της φαρμακοθεραπείας στους παιδιατρικούς ασθενείς.