Μελέτη της θεραπείας με ανοσοτροποιητικά φάρμακα και βιολογικούς παράγοντες σε ασθενείς με ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο των εντέρων

Abstract

Introduction: Therapeutic monitoring of infliximab correlates with improved outcomes in patients with inflammatory bowel diseases (IBD). This cross-sectional study aimed to assess the relationship between serum infliximab trough levels (TLs), antibodies-to-infliximab (ATI) and therapeutic outcomes in patients with ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) within a Greek population. The relationship between infliximab-related infusion reactions (IRs) and the presence of ATI was also investigated. Materials and Methods: Consecutive adult patients with IBD treated with intravenous maintenance infliximab at a Greek tertiary centre were included. Investigated therapeutic outcomes included sustained clinical remission (CR), steroid-free clinical remission (SFCR), biochemical remission (CRP <5mg/L, BR) and combined (steroid-free clinical and biochemical) remission (SFCBR). Infliximab TLs and ATI (in patients with TLs <1 μg/mL) were assessed using ELISA-based assays. Results: A total of 77 patients were enrolled (62.3% males, mean age 44 years), including 48 (62.3%) with CD, 26 (33.8%) with UC and 3 (3.9%) with unclassified colitis. The mean disease duration was 11.7 years and the mean duration of infliximab infusion was 5.1 years. Forty-seven patients (61%) had undergone treatment escalation with a decrease in infusion intervals, with a further dose escalation in 7 (9.1%) patients. Concomitant therapy was administered to 13 (16.8%) patients, with 4 (5.2%) receiving azathioprine and 9 (11.7%) corticosteroids. Mean infliximab TLs were 7.2±4.9 μg/mL, significantly correlating with treatment escalation (9.7 vs 3.6 μg/mL, p<0.001). Sixty-eight patients (88.3%) achieved CR, 62 (80.5%) achieved SFCR, 48 (62.3%) achieved BR and 43 (55.8%) achieved SFCBR. Mean infliximab TLs were higher, though not significantly, among responders. In the subgroup analysis, among patients without treatment escalation, 27 (90%) achieved CR, 25 (83.3%) achieved SFCR, 22 (73.3%) achieved BR and 19 (63.3%) achieved SFCBR. Mean infliximab TLs were significantly higher in patients with BR (4.2 vs 0.8 μg/mL, p=0.020) and SFCBR (4.3 vs 1.5 μg/mL, p=0.035). ROC analysis indicated that TLs could predict SFCBR (p=0.016) with good accuracy (AUC 0.768, 95% Cl: 0.584=0.952), with an optimal TL cut-off at 3.4 μg/mL. Among patients with treatment escalation, 41 (87.2%) achieved CR, 37 (78.7%) achieved SFCR, 26 (55.3%) achieved BR and 24 (51.1%) achieved SFCBR. ROC analysis indicated that TLs could predict SFCBR (p=0.018) with a fair accuracy (AUC 0.653, 95% CI: 0.527=0.755), with an optimal TL cut-off at 11 μg/mL. Of the 20 patients with TLs <1 μg/mL who had ATI measured, 10 had positive ATI. Among these 20 patients, 9 achieved combined remission, with 4 having positive ATI. In the 11 patients who did not achieve combined remission, 6 (54.5%) had positive ATI, indicating non-response to infliximab due to immunogenicity. Twenty-one patients (27.3%) reported adverse events, with 8 (10.4%) experiencing IRs attributed to infliximab. There was a tendency for IRs to correlate with ATI presence; 4 out of 5 patients who had IRs and measured ATI were positive, while out of 10 patients with positive ATI, 4 reported an IR, compared to 1 out of 10 patients with negative ATI (p=0.152).Conclusions: In this study we have shown that infliximab TLs are correlated with treatment escalation. Higher TLs seem to result in positive therapeutic outcomes. Furthermore, patients undergoing treatment escalation seem to benefit from higher infliximab TLs for achieving clinical and biochemical remission. Immunogenicity, as indicated by ATI, contributes to loss of response in some patients with low infliximab TLs. There is also a trend indicating a correlation between ATI and IRs.

Εισαγωγή: Η θεραπευτική παρακολούθηση του infliximab σχετίζεται με θετικά θεραπευτικά αποτελέσματα στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου (ΙΦΝΕ). Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν η εκτίμηση της πιθανής συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων infliximab στον ορό προ εγχύσεως (TLs) και των αντισωμάτων έναντι αυτού (ATI) και της κλινικοεργαστηριακής ανταπόκρισης ασθενών που πάσχουν από ΙΦΝΕ σε ελληνικό πληθυσμό. Διερευνήθηκε επίσης η συσχέτιση μεταξύ της ύπαρξης ATI με πιθανές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση infliximab. Υλικό – Μέθοδοι: Μελετήθηκαν προοπτικά διαδοχικοί ασθενείς με ΙΦΝΕ που παρακολουθούνται στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων και λαμβάνουν ενδοφλεβίως αγωγή συντήρησης με infliximab. Καταγράφηκαν βασικά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά και εκτιμήθηκε η κλινική ύφεση (CR), η κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή (SFCR), η βιοχημική ανταπόκριση (CRP <5mg/L, BR) και η συνδυασμένη (χωρίς κορτικοστεροειδή και βιοχημική) ύφεση (SFCBR). Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος ELISA για τη μέτρηση των infliximab TLs και των ATI σε ασθενείς με TLs <1 μg/mL. Αποτελέσματα: Συμπεριλήφθηκαν συνολικά 77 ασθενείς (62.3% άνδρες, μέσης ηλικίας 44 ετών). Οι 26 ασθενείς (33.8%) έπασχαν από ελκώδη κολίτιδα, οι 48 (62.3%) από νόσο Crohn και 3 (3.9%) από αταξινόμητη κολίτιδα. Η μέση διάρκεια θεραπείας infliximab ήταν 5.1 έτη. Σαράντα εφτά ασθενείς (61%) λάμβαναν εντατικοποιημένη θεραπεία, το σύνολο των οποίων λάμβανε infliximab με μειωμένα μεσοδιαστήματα έγχυσης, με περαιτέρω αύξηση της δόσης σε 7 ασθενείς (9.1%). Τέσσερις ασθενείς (5.2%) λάμβαναν συνδυαστική θεραπεία με αζαθειοπρίνη και 9 (11.7%) λάμβαναν κορτικοστεροειδή. Η μέση τιμή των infliximab TLs ήταν 7.2±4.9 μg/mL και είχε σημαντική συσχέτιση με την εντατικοποίηση θεραπείας (9.7 vs 3.6 μg/mL, p<0.001). Από το σύνολο των ασθενών, 68 (88.3%) είχαν CR, 62 (80.5%) SFCR, 48 (62.3%) BR και 43 (55.8%) SFCBR, με μέσα επίπεδα TLs αριθμητικά υψηλότερα, παρότι χωρίς σημαντική διαφορά, συγκριτικά με τους ασθενείς σε έξαρση. Από τους 30 ασθενείς χωρίς εντατικοποίηση, 27 (90%) είχαν CR, 25 (83.3%) SFCR, 22 (73.3%) BR και 19 (63.3%) SFCBR. Τα μέσα infliximab TLs ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με BR (4.2 vs 0.8 μg/mL, p=0.020) και SFCBR (4.3 vs 1.5 μg/mL, p=0.035). Στη ROC ανάλυση τα TLs μπορούσαν σημαντικά (p=0.016) να προβλέψουν με καλή ακρίβεια (AUC 0.768, 95% Cl: 0.584=0.952) ασθενείς με SFCBR, με βέλτιστο όριο TLs 3.4 μg/mL. Από τους 47 ασθενείς με εντατικοποίηση, 41 (87.2%) είχαν CR, 37 (78.7%) SFCR, 26 (55.3%) BR και 24 (51.1%) SFCBR. Στη ROC ανάλυση τα TLs μπορούσαν σημαντικά (p=0.018) να προβλέψουν με ικανοποιητική ακρίβεια (AUC 0.653, 95% CI: 0.527=0.755) ασθενείς με SFCBR, με βέλτιστο όριο TLs 11 μg/mL. Από το σύνολο των ασθενών, 20 είχαν TLs <1 μg/mL και σε αυτούς μετρήθηκαν ATI σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μεθόδου που χρησιμοποιήθηκε. Από τους ασθενείς αυτούς, οι 10 είχαν θετικά ATI. Εννιά στους 20 ασθενείς είχαν SFCBR, 4 εκ των οποίων είχαν θετικά ATI. Από τους υπόλοιπους 11 ασθενείς, οι οποίοι δεν πέτυχαν SFCBR, οι 6 (54.5%) είχαν θετικά ATI, οπότε και η απώλεια ανταπόκρισης αποδόθηκε στην ύπαρξη ανοσογονικότητας. Από το σύνολο των 77 ασθενών, οι 21 (27.3%) ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι 8 εξ αυτών (10.4%) σημείωσαν αλλεργική αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση infliximab. Η ύπαρξη αλλεργικών αντιδράσεων είχε την τάση συσχέτισης με την ύπαρξη ATI, καθώς από τους 5 ασθενείς που έγινε μέτρηση ATI και παράλληλα ανέφεραν αλλεργική αντίδραση, οι 4 είχαν θετικά ATI, ενώ από τους 10 ασθενείς που είχαν θετικά ATI οι 4 ανέφεραν αλλεργική αντίδραση, συγκριτικά με μόνο 1 από τους 10 ασθενείς με αρνητικά ATI (p=0.152). Συμπεράσματα: Στη μελέτη αυτή διαπιστώσαμε ότι τα infliximab TLs σχετίζονται με την εντατικοποίηση της θεραπείας του infliximab. Υψηλότερα infliximab TLs φαίνεται να οδηγούν σε θετικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Επιπλέον, οι ασθενείς με εντατικοποίηση θεραπείας φαίνεται να επωφελούνται από υψηλότερα infliximab TLs για την επίτευξη κλινικοεργαστηριακής ύφεσης. Η ανάπτυξη ανοσογονικότητας έναντι του infliximab με το σχηματισμό ATI φαίνεται να ευθύνεται για την απώλεια ανταπόκρισης σε έναν αριθμό ασθενών με χαμηλά infliximab TLs. Τέλος, διαφαίνεται ότι υπάρχει μια τάση συσχέτισης μεταξύ της ανάπτυξης ATI και της εμφάνισης αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση infliximab.