Κλινική, βιοχημική και ανοσολογική μελέτη ασθενών με αλκοολική πολυνευροπάθεια: διερεύνηση προγνωστικών – παθοφυσιολογικών δεικτών και νευροφυσιολογική συσχέτιση

Abstract

It is well known that chronic alcohol consumption causes damage to the peripheral nervous system. Alcohol-related neuropathy is considered a common symmetrical axonal sensorimotor neuropathy, with dominant sensory and autonomic features, affecting both large and small nerve fibers. The exact pathogenetic mechanism that causes peripheral neuropathy remains under investigation, but is thought to result from the neurotoxic effect of alcohol and/or nutritional deficiencies. Several studies showed the correlation between some biochemical parameters and alcohol-related peripheral neuropathy, such as liver dysfunction, but the available data addressing the role of these findings remain inconclusive up to date. As regards the role of the malnutrition and the thiamine deficiency, it is considered particularly complicated to investigate the correlation between thiamine and carbo-hydrate metabolism, as well as to determine the presence or lack of thiamine deficiency, since the direct measurement of thiamine levels does not permit thiamine metabolic function to be assessed. The hypothesis of an immune-mediated pathway has been proposed as a possible molecular mechanism in the pathogenesis of alcohol-related neuropathy, but the data in the literature supporting this hypothesis remain also insufficient. Moreover, many neurophysiological tests, such as Nerve Conduction Studies, Quantitative Sensory Testing, Sympathetic Skin Response, and skin biopsies have been used for the diagnosis of alcohol-related peripheral neuropathy, whilst several studies have used clinical neuropathy scales in patients diagnosed with alcohol use disorder, which have been commonly applied to assess neuropathies of other causes. The aim of this thesis was to record clinical, epidemiological and neurophysiological characteristics of alcohol-related neuropathy in a selected group of patients diagnosed with alcohol use disorder, treated for detoxification voluntarily on an inpatient basis, as well as the investigation of possible pathophysiological and prognostic indicators, after neurophysiological correlation of the above findings. Ninety patients diagnosed with AUD were enrolled in this prospective study over a period of three years. Serum biochemical parameters and cytokines [Interleukin-1β (IL-1β), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-10, and Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α)], as well as the thiamine blood levels, were determined upon admission of the patients in the Detoxification Unit of First Department of Psychiatry of National and Kapodistrian Univeristy of Athens. Every subject was assessed by the NSS questionnaire and the NIS clinical examination grading scale, followed by Nerve Conduction Studies, Quantitative Sensory Testing and Sympathetic Skin Response testing. Sixty age- and gender-matched patients without a diagnosis of alcohol use disorder and neuropathy were used as the control group. Peripheral neuropathy was diagnosed in 54 subjects (60%). Among them, pure large fiber neuropathy was found in 18 subjects, pure small fiber neuropathy in 12 subjects, and both large and small fiber neuropathy was diagnosed in 24 subjects. Using linear regression, we found that higher scores of the NSS and the NIS scales correlated with lower amplitudes of the sural sensory nerve action potential and of the Symapthetic Skin Response. We also found a significant longer duration of alcohol overconsumption in subjects with neuropathy, using Student's t-test (p= 0.024). Additionally, applying NIS abnormal cut-off score ≥4, using ROC analysis, we predicted the majority of subjects with large fiber neuropathy, confirming 95.23% sensitivity and 93.75% specificity. Elevated liver enzymes and fasting glucose levels upon admission were significantly correlated with neuropathy, using Student's t-test. Lower blood thiamine levels (than reference) were found in seven patients and we found no correlation with neuropathy. In addition, we found that the mean values of IL-1β, IL-6, IL-8 and TNF-α serum concentrations of patients with alcohol use disorder were higher than those of the healthy control group. We also found that the mean values of IL-1β and IL-6 serum concentrations were higher in the group of patients with neuropathy than the patients without polyneuropathy and the healthy control group. Furthermore, we found that higher IL-1β and IL-6 concentration values were associated with higher liver enzyme levels.Our study confirmed that peripheral neuropathy involving large and small nerve fibers, with a progressive and symmetrical length-dependent pattern, is common between patients with alcohol use disorder and related to the duration of the disorder. We suggest that the NSS and the NIS scales could be used for the assessment of neuropathy in clinical practice, when the essential neurophysiological testing is not available. Our study also suggests that alcohol-related liver dysfunction and hyperglycemia may contribute as possible risk factors of peripheral neuropathy in patients diagnosed with alcohol use disorder, while blood thiamine levels showed no correlation with neuropathy. In addition, we suggest that higher concentrations of circulating IL-1β and IL-6 may contribute to the pathophysiology of alcohol-related neuropathy and that their concentrations could be affected by time- and dose-dependent liver dysfunction. Finally, we suggest that liver enzymes, De Ritis ratio, IL-1β and IL-6 could be used as biomarkers for the incidence and severity of alcoholic polyneuropathy.

Είναι γνωστό ότι η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί βλάβη στο περιφερικό νευρικό σύστημα. Η σχετιζόμενη με το αλκοόλ πολυνευροπάθεια θεωρείται μία συχνή, συμμετρική, αξονική αισθητικο-κινητική νευροπάθεια, με προεξάρχοντα στοιχεία αισθητικής και αυτόνομης βλάβης, που επηρεάζει τις λεπτές και τις μεγάλες νευρικές ίνες. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός που προκαλεί πολυνευροπάθεια είναι ακόμα υπό μελέτη, αλλά θεωρείται ότι προκύπτει από τη νευροτοξική επίδραση της αιθανόλης ή/και από διατροφικές ελλείψεις. Διάφορες μελέτες έδειξαν τη συσχέτιση μεταξύ μερικών βιοχημικών παραμέτρων και της αλκοολικής πολυνευροπάθειας, όπως η ηπατική δυσλειτουργία, αλλά τα διαθέσιμα δεδομένα που υποδεικνύουν τον ρόλο αυτών των ευρημάτων παραμένουν χωρίς σαφή συμπεράσματα, ενώ θεωρείται ειδικά περίπλοκη η διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της θειαμίνης και του υδρογονανθρακικού μεταβολισμού, όπως και η διαπίστωση της έλλειψης θειαμίνης, στις περιπτώσεις κακής διατροφής. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η διαταραχή χρήσης αλκοόλ και η ηπατική νόσος από αλκοόλ παρουσιάζουν μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις κυτοκινών που κυκλοφορούν, οι οποίες μπορούν να παίξουν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση των διαταραχών. Η υπόθεση ενός μονοπατιού που προκαλείται από το ανοσοποιητικό έχει προταθεί ως ένας πιθανός μοριακός μηχανισμός στην παθογένεση της περιφερικής νευροπάθειας που σχετίζεται με το αλκοόλ, αλλά τα υπάρχοντα δεδομένα που υποστηρίζουν αυτήν την υπόθεση παραμένουν ανεπαρκή. Παράλληλα, πολλές νευροφυσιολογικές τεχνικές, όπως οι Μελέτες Αγωγιμότητας Νεύρων, ο Ποσοτικοποιημένος Αισθητικός έλεγχος, η Συμπαθητική Δερματική Απάντηση και η βιοψίες δέρματος έχουν χρησιμοποιηθεί για την διάγνωση της πολυνευροπάθειας, ενώ διάφορες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει κλινικές κλίμακες νευροπάθειας σε ασθενείς με διάγνωση διαταραχής χρήσης αλκοόλ, οι οποίες έχουν κυρίως εφαρμοστεί για τη διαχείριση νευροπάθειας άλλων αιτιών, χωρίς αυτές να έχουν επικυρώθεί στην αλκοολική πολυνευροπάθεια. Ο σκοπός αυτής της διατριβής ήταν η μελέτη κλινικών, βιοχημικών και ανοσολογικών παραμέτρων σε ασθενείς με αλκοολική πολυνευροπάθεια, καθώς και η διερεύνηση πιθανών παθοφυσιολογικών και προγνωστικών δεικτών, έπειτα από νευροφυσιολογική συσχέτιση των ανωτέρω ευρημάτων. Ενενήντα ασθενείς με διάγνωση διαταραχής χρήσης αλκοόλ συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την μελέτη, μέσα σε μια περίοδο τριών ετών. Οι βιοχημικοί παράμετροι και οι κυτταροκίνες ορού [Ιντερλευκίνη-1β (IL-1β), Ιντερλευκίνη-6 (IL-6), Ιντερλευκίνη-8 (IL-8), Ιντερλευκίνη-10 και Παράγοντας Νέκρωσης Όγκων-άλφα (TNF-α)], καθώς και τα επίπεδα θειαμίνης αίματος, εξετάστηκαν κατά την εθελούσια εισαγωγή των ασθενών στο Τμήμα Απεξάρτησης της Α’ Ψυχιατρικής Κλινικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Κάθε ασθενής υποβλήθηκε στο ερωτηματολόγιο NSS και στην κλίμακα κλινικής εξέτασης NIS, τις οποίες ακολούθησε η διενέργεια Μελέτης Αγωγιμότητας Νεύρων, Ποσοτικοποιημένου Αισθητικού ελέγχου, κι ελέγχου Συμπαθητικής Δερματικής Απάντησης. Εξήντα άτομα, αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, χωρίς διάγνωση διαταραχής χρήσης αλκοόλ και πολυνευροπάθειας, αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου.Πολυνευροπάθεια διαγνώστηκε σε 54 ασθενείς (ποσοστό 60%), μεταξύ των οποίων, νευροπάθεια μεγάλων ινών διαπιστώθηκε σε 18 ασθενείς, νευροπάθεια λεπτών ινών σε 12 ασθενείς και νευροπάθεια μεγάλων και λεπτών ινών σε 24 ασθενείς. Χρησιμοποιώντας γραμμική παλινδρόμηση, βρήκαμε ότι υψηλότερα σκορ NSS και NIS συσχετίζονταν με χαμηλότερα ύψη του ασιθητικού δυναμικού ενεργείας του γαστροκνημιαίου νεύρου και της Συμπαθητικής Δερματικής Απάντησης. Βρήκαμε, επίσης, σημαντικά μεγάλύτερη διάρκεια κατάχρησης αλκοόλ στους ασθενείς με νευροπάθεια, χρησιμοποιώντας το Student's t-test (p= 0.024). Επιπλέον, εφαρμόνοντας την τιμή 4 ως κατώφλι του παθολογικού σκορ της NIS, χρησιμοποιώντας την ανάλυση ROC, προβλέψαμε την πλειοψηφία των ασθενών με νευροπάθεια μεγάλων ινών, επιβεβαιώνοντας 95.23% ευαισθησία και 93.75% ειδικότητα. Παράλληλα, βρήκαμε ότι οι υψηλές τιμές των ηπατικών ενζύμων και της γλυκόζης νηστείας κατά την εισαγωγή των ασθενών, συσχετίστηκαν σημαντικώς με τη διάγνωση της νευροπάθειας. Τα χαμηλότερα επιπέπδα της θειαμίνης αίματος (από τα επίπεδα αναφοράς) ανευρέθηκαν σε επτά ασθενείς και δε συσχετίστηκαν με τη διάγνωση της νευροπάθειας. Επιπροσθέτως, βρήκαμε ότι οι μέσες τιμές των συγκεντρώσεων των IL-1β, IL-6, IL-8 και TNF-α των ασθενών με διαταραχή χρήσης αλκοόλ ήταν υψηλότερες από αυτές της υγιούς ομάδας ελέγχου. Βρήκαμε επίσης ότι οι μέσες τιμές των συγκεντρώσεων IL-1β και IL-6 ήταν υψηλότερες στην ομάδα ασθενών με νευροπάθεια από τους ασθενείς χωρίς πολυνευροπάθεια και την υγιή ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, διαπιστώσαμε ότι οι υψηλότερες τιμές συγκέντρωσης IL-1β και IL-6 συσχετίστηκαν με υψηλότερα επίπεδα ηπατικών ενζύμων.Η μελέτη αυτή επιβεβαίωσε ότι η περιφερική νευροπάθεια, με τη συμμετοχή μεγάλων και λεπτών νευρικών ινών, με συμμετρικό μηκο-εξαρτώμενο μοτίβο και αξονική βλάβη, είναι συχνή ανάμεσα στους ασθενείς με διαταραχή χρήσης αλκοόλ. Προτείνουμε ότι οι κλίμακες NSS και NIS θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την διαχείριση της νευροπάθειας στην κλινική πράξη, όταν ο απαραίτητος νευροφυσιολογικός έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος. Η μελέτη μας, επίσης, προτείνει ότι η σχετιζόμενη με το αλκοόλ ηπατική δυσλειτουργία και η υπεργλυκαιμία δύναται να συνεισφέρουν ως παράγοντες κινδύνου της περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς με διαταραχή χρήσης αλκοόλ, ενώ τα επίπεδα θειαμίνης αίματος δεν συσχετίζονται με τη νευροπάθεια, Προτείνουμε, επιπροσθέτως, ότι υψηλότερες συγκεντρώσεις κυκλοφορούσας IL-1β και IL-6 μπορεί να συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της περιφερικής νευροπάθειας που σχετίζεται με το αλκοόλ και ότι οι συγκεντρώσεις τους θα μπορούσαν να επηρεαστούν από τη χρόνο- και δόσο- εξαρτώμενη ηπατική δυσλειτουργία. Τέλος, προτείνουμε ότι τα ηπατικά ένζυμα, ο λόγος De Ritis, η IL-1β κι η IL-6 θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες για την εμφάνιση και την βαρύτητα της αλκοολικής πολυνευροπάθειας.