Contribution to the development of a climate-sensitive spatial epidemiological model for the early warning of West Nile Virus outbreaks

Abstract

The aim of this Ph.D. dissertation is to develop and refine climate-dependent spatial epidemiological model to accurately predict the transmission risk of West Nile virus (WNV) in Greece. This involves understanding the transmission dynamics and historical context of WNV, creating and calibrating a model using epidemiological and environmental data, incorporating mosquito-specific characteristics for enhanced accuracy, and expanding the model into a practical forecasting tool for public health. Additionally, the thesis examines spatial patterns and climatic associations of mosquitoes’ abundance, mosquitoes’ positivity and WNV human cases to identify high-risk areas and improve targeted intervention strategies, ultimately aiming to reduce WNV incidence and enhance public health response in Greece. In Chapter 1, a brief introduction of WNV transmission cycle, the clinical symptoms of the patients, the protective measure and the history of the virus in Greece is given, as well as the dataset used in the framework of this thesis. In Chapter 2, initial elements of a modelling framework aimed to become a spatial forecasting level model for the transmission risk of WNV are presented. The model describes the dynamics of a WNV epidemic in population health states of mosquitoes, birds and humans and was applied to the case of Greece for the period 2010-2019. Calibration was performed with the available epidemiological data from the Hellenic Centre for Disease Control and Prevention and the environmental data from the European Union’s earth observation program, Copernicus. Numerical results of the model for each municipality were evaluated against observations. Specifically, the occurrence of WNV, the number of infected humans and the week of incidence predicted from the model were compared to the corresponding numbers from observations. The results suggest that dynamic downscaling of a climate-dependent epidemiological model is feasible down-to roughly 80km2. The average detection probability in hindcast mode was 72%, improving strongly as the number of infected humans increased. Using the developed model, we were also able to show the fundamental importance of the May temperatures in shaping the WNV dynamics. The modeling framework couples epidemiological and environmental dynamical variables with surveillance data producing risk maps downscaled at a local level. The approach can be expanded to provide targeted early warning probabilistic forecasts that can be used to inform public health policy decision making. In Chapter 3, we extend the previously developed epidemiological model for WNV infection in humans in Greece, employing laboratory-confirmed WNV cases and mosquito-specific characteristics of transmission, such as host selection and temperature-dependent transmission of the virus. Host selection was defined by bird host selection and human host selection, the latter accounting only for the fraction of humans that develop symptoms after the virus is acquired. To model the role of temperature on virus transmission, we considered five temperature intervals. The capacity of the new model to fit human cases and the week of first case occurrence was compared with the original model and showed improved performance. The model was also used to infer further quantities of interest, such as the force of infection for different temperatures as well as mosquito and bird abundances. Our results indicate that the inclusion of mosquito-specific characteristics in epidemiological models of mosquito-borne diseases leads to improved modelling capacity. In Chapter 4, we aim to expand a previously developed climate-dependent spatial epidemiological model for the transmission risk of WNV into a forecasting tool. The model was applied at the municipal level in the regions of Central Macedonia and Thessaly in Greece for the period 2020-2023 and classifies the municipalities according to the risk level of occurrence of a WNV human case within each forecast season. The model produces seasonal forecasts updated monthly throughout the entire mosquito breeding season (April-September). From the first forecast of the year (April), human cases were correctly predicted at 74% of the infected municipalities in Central Macedonia and 71% of the infected municipalities in Thessaly, outscoring the skill thresholds embedded in the surveillance data. The observed number of infected humans was also within the predicted range, highlighting the part of the region with the most expected WNV human cases. The approach shows that a climate-dependent epidemiological model at local level, incorporating entomological data to predict the risk of WNV cases, can be a useful tool in planning control strategies. In Chapter 5, we examined spatial patterns and associations of mosquito levels, infected mosquito levels, and West Nile virus (WNV) human cases (WNVhc) across the municipalities of the region of Central Macedonia (RCM) over the period 2010-2023 and linked it with climatic characteristics. The RCM in Northern Greece recorded the highest number of WNVhc in Greece, despite considerable local mosquito control actions. We combined novel entomological and available epidemiological and climate data for the RCM, aggregated at the municipality level and used Local and Global Moran's I index to assess spatial associations of mosquito levels, infected mosquito levels, and WNVhc. We identified areas with strong interdependencies between adjacent municipalities in the Western part of the region. Furthermore, we employed a Generalized Linear Mixed Model to first, identify the factors driving the observed levels of mosquitoes, infected mosquitoes and WNVhc and second, estimate the influence of climatic features on the observed levels. This modeling approach indicates a strong dependence of the mosquito levels on the temperatures in winter and spring and the total precipitation in early spring, while virus circulation relies on the temperatures of late spring and summer. Our findings highlight the significant influence of climatic factors on mosquito populations (~60% explained variance) and the incidence of incidence of WNV human cases (~40% explained variance), while the unexplained ~40% of the variance suggests that targeted interventions and enhanced surveillance in identified hot-spots can enhance public health response. In Chapter 6, the findings of this Ph.D. dissertation are summarized to highlight its contributions to the scientific community's efforts to ensure public health.

Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη και η βελτίωση ενός κλιματικώς εξαρτημένου χωρικού επιδημιολογικού μοντέλου για την πρόβλεψη του κινδύνου μετάδοσης του ιού του Δυτικού Νείλου (ΙΔΝ) στην Ελλάδα. Αυτό περιλαμβάνει την κατανόηση της δυναμικής μετάδοσης και της εμμονής του ΙΔΝ, τη δημιουργία και τη βαθμονόμηση ενός μοντέλου χρησιμοποιώντας επιδημιολογικά και περιβαλλοντικά δεδομένα, την ενσωμάτωση ειδικών χαρακτηριστικών για τα κουνούπια για μεγαλύτερη ακρίβεια και την επέκταση του μοντέλου σε ένα πρακτικό εργαλείο πρόβλεψης για τη δημόσια υγεία. Επιπλέον, η διατριβή εξετάζει χωρικά μοτίβα και κλιματικές συσχετίσεις αφθονίας κουνουπιών, θετικότητας κουνουπιών και ανθρώπινων κρουσμάτων ΙΔΝ για τον εντοπισμό περιοχών υψηλού κινδύνου και τη βελτίωση στοχευμένων στρατηγικών παρέμβασης, με τελικό στόχο τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης κρουσμάτων ΙΔΝ και τη διασφάλιση της δημόσιας υγείας στην Ελλάδα. Στο Κεφάλαιο 1 γίνεται μια σύντομη εισαγωγή στον κύκλο μετάδοσης του ΙΔΝ, στα κλινικά συμπτώματα των ασθενών, στα μέτρα προστασίας και στην ιστορικότητα του ιού στην Ελλάδα, καθώς και σε όλα τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν στο πλαίσιο της παρούσας διατριβής.Στο Κεφάλαιο 2 αναπτύσσεται ένα χωρικό μοντέλο πρόβλεψης για τον κίνδυνο μετάδοσης του ΙΔΝ. Το μοντέλο περιγράφει τη δυναμική μετάδοσης του ΙΔΝ στις καταστάσεις υγείας των κουνουπιών, των πτηνών και των ανθρώπων και εφαρμόστηκε σε όλους τους δήμους της Ελλάδας για την περίοδο 2010-2019. Η βαθμονόμησή του πραγματοποιήθηκε με τα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα από τον Εθνικό Οργανισμό Δημόσιας Υγείας και τα περιβαλλοντικά δεδομένα από το πρόγραμμα Copernicus. Τα αριθμητικά αποτελέσματα του μοντέλου για κάθε δήμο αξιολογήθηκαν με βάση τις παρατηρήσεις. Συγκεκριμένα, ο αριθμός των μολυσμένων ανθρώπων και η εβδομάδα εμφάνισης του πρώτου κρούσματος που προβλέπονταν από το μοντέλο συγκρίθηκαν με τους αντίστοιχους αριθμούς από παρατηρήσεις. Τα αποτελέσματα αναδεικνύουν ότι η υποκλιμάκωση ενός κλιματικώς εξαρτημένου επιδημιολογικού μοντέλου είναι εφικτή έως περίπου τα 80 km2. Η μέση πιθανότητα ανίχνευσης κρούσματος ήταν 72%, η οποία βελτιωνόταν σημαντικά καθώς αυξανόταν ο αριθμός των μολυσμένων ανθρώπων. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο, μπορέσαμε επίσης να αναδείξουμε τη θεμελιώδη σημασία των θερμοκρασιών του Μαΐου στη διαμόρφωση της δυναμικής του ΙΔΝ. Το πλαίσιο μοντελοποίησης συνδυάζει επιδημιολογικές και περιβαλλοντικές δυναμικές μεταβλητές με δεδομένα επιτήρησης που παράγουν χάρτες κινδύνου σε τοπικό επίπεδο. Η προσέγγιση μπορεί να επεκταθεί ώστε να παρέχει στοχευμένες προβλέψεις έγκαιρης προειδοποίησης που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ενημέρωση των υπεύθυνων λήψης αποφάσεων για τη διασφάλιση της δημόσιας υγείας. Στο Κεφάλαιο 3 επεκτείνουμε το επιδημιολογικό μοντέλο που αναπτύχθηκε προηγουμένως για τη μόλυνση των ανθρώπων από ΙΔΝ στην Ελλάδα, χρησιμοποιώντας εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα και ειδικά χαρακτηριστικά μετάδοσης για τα κουνούπια, όπως η επιλογή ξενιστή και η εξαρτώμενη από τη θερμοκρασία μετάδοση του ιού. Η επιλογή ξενιστή ορίστηκε από την επιλογή ξενιστή πτηνού και την επιλογή ανθρώπου ξενιστή, όπου η τελευταία αντιπροσωπεύει μόνο το κλάσμα των ανθρώπων που αναπτύσσουν συμπτώματα μετά την προσβολή τους από τον ιό. Για να μοντελοποιήσουμε το ρόλο της θερμοκρασίας στη μετάδοση του ιού, εξετάσαμε πέντε διαστήματα θερμοκρασίας. Η ικανότητα του νέου μοντέλου να ανιχνεύει τις ανθρώπινες περιπτώσεις και την εβδομάδα εμφάνισης του πρώτου κρούσματος συγκρίθηκαν με το αρχικό μοντέλο και η απόδοση βρέθηκε ιδιαιτέρως βελτιωμένη. Το μοντέλο χρησιμοποιήθηκε επίσης για να αναδειχθούν περαιτέρω παράμετροι ενδιαφέροντος, όπως η δυναμική της μόλυνσης για διαφορετικές θερμοκρασίες, καθώς και η αφθονία κουνουπιών και πουλιών. Τα αποτελέσματα μάς δείχνουν ότι η συμπερίληψη των ειδικών για τα κουνούπια χαρακτηριστικών σε επιδημιολογικά μοντέλα ασθενειών που μεταδίδονται από τα κουνούπια οδηγεί σε βελτίωση της αξιοπιστίας τους. Στο Κεφάλαιο 4 στοχεύουμε να επεκτείνουμε το προηγουμένως αναπτυγμένο χωρικό επιδημιολογικό κλιματικώς εξαρτημένο μοντέλο για τον κίνδυνο μετάδοσης του ΙΔΝ σε ένα εργαλείο πρόβλεψης. Το μοντέλο εφαρμόστηκε στους δήμους των περιφερειών Κεντρικής Μακεδονίας και Θεσσαλίας, στην Ελλάδα, για την περίοδο 2020-2023 και ταξινομεί τους δήμους σύμφωνα με το επίπεδο κινδύνου εμφάνισης ανθρώπινου κρούσματος ΙΔΝ σε κάθε περίοδο πρόβλεψης. Το μοντέλο παράγει εποχιακές προβλέψεις που ενημερώνονται σε μηνιαία βάση καθ’ όλη την περίοδο αναπαραγωγής κουνουπιών (Απρίλιος-Σεπτέμβριος). Από την πρώτη πρόβλεψη του έτους (Απρίλιος), τα ανθρώπινα κρούσματα είχαν προβλεφθεί σωστά στο 74% των μολυσμένων δήμων στην Κεντρική Μακεδονία και στο 71% των μολυσμένων δήμων στη Θεσσαλία, ξεπερνώντας τα όρια δεξιοτήτων που ενσωματώνονται στα δεδομένα επιτήρησης. Ο παρατηρούμενος αριθμός των μολυσμένων ανθρώπων ήταν επίσης εντός του προβλεπόμενου εύρους, υποδεικνύοντας παράλληλα την γεωγραφική περιοχή με τα περισσότερα αναμενόμενα ανθρώπινα κρούσματα ΙΔΝ. Η προσέγγιση δείχνει ότι ένα κλιματικώς ευαίσθητο επιδημιολογικό μοντέλο υψηλής χωρικής ανάλυσης, που ενσωματώνει εντομολογικά δεδομένα για την πρόβλεψη του κινδύνου κρουσμάτων ΙΔΝ σε ένα πιθανολογικό πλαίσιο, μπορεί να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στον σχεδιασμό στρατηγικών ελέγχου. Στο Κεφάλαιο 5 εξετάσαμε τα χωρικά πρότυπα και τις συσχετίσεις των επιπέδων κουνουπιών, των επιπέδων μολυσμένων κουνουπιών και των ανθρώπινων κρουσμάτων ΙΔΝ σε όλους τους δήμους της Περιφέρειας Κεντρικής Μακεδονίας (ΠΚΜ) κατά την περίοδο 2010-2023 και τα συνδέσαμε με κλιματικά χαρακτηριστικά. Η ΠΚΜ στη Βόρεια Ελλάδα κατέγραψε τον υψηλότερο ανθρώπινων κρουσμάτων ΙΔΝ στην Ελλάδα, παρά τις σημαντικές τοπικές ενέργειες καταπολέμησης των κουνουπιών που λαμβάνουν χώρα. Συνδυάσαμε εντομολογικά και διαθέσιμα επιδημιολογικά και κλιματικά δεδομένα για την ΠΚΜ, συγκεντρωμένα σε επίπεδο δήμου και χρησιμοποιήσαμε τον τοπικό και παγκόσμιο δείκτη Moran's I για να αξιολογήσουμε τις χωρικές συσχετίσεις των επιπέδων κουνουπιών, των επιπέδων μολυσμένων κουνουπιών και των ανθρώπινων κρουσμάτων. Εντοπίσαμε περιοχές με ισχυρές αλληλεξαρτήσεις μεταξύ όμορων δήμων στο Δυτικό τμήμα της περιοχής. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε ένα Γενικευμένο Γραμμικό Μικτό Μοντέλο για να εντοπίσουμε αρχικά τους παράγοντες που επηρεάζουν τα παρατηρούμενα επίπεδα κουνουπιών, μολυσμένων κουνουπιών και ανθρώπινων κρουσμάτων και στη συνέχεια, να εκτιμήσουμε την επίδραση των κλιματικών χαρακτηριστικών στα παρατηρούμενα επίπεδα. Αυτή η προσέγγιση μοντελοποίησης δείχνει μια ισχυρή εξάρτηση των επιπέδων των κουνουπιών από τις θερμοκρασίες το χειμώνα και την άνοιξη και τη συνολική βροχόπτωση στις αρχές της άνοιξης, ενώ η κυκλοφορία του ιού βασίζεται στις θερμοκρασίες του τέλους της άνοιξης και του καλοκαιριού. Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν τη σημαντική επίδραση των κλιματικών παραγόντων στους πληθυσμούς κουνουπιών (υπεύθυνων για ~60% της μεταβλητότητας) και τη συχνότητα των ανθρώπινων κρουσμάτων ΙΔΝ (~40% της μεταβλητότητας), ενώ το ανεξήγητο 40% της διακύμανσης υποδηλώνει ότι στοχευμένες παρεμβάσεις και ενισχυμένη επιτήρηση σε εντοπισμένα «hot-spots» μπορούν να επωφελήσουν τη δημόσια υγεία. Στο Κεφάλαιο 6 γίνεται ανασκόπηση όλων των ευρημάτων της παρούσης διδακτορικής διατριβής ώστε να καταστεί σαφής η συμβολή της στη συνολική προσπάθεια της επιστημονικής κοινότητας για τη διασφάλιση της δημόσιας υγείας.