Insights into cardiovascular toxicity of cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors in breast cancer patients

Abstract

Introduction: Hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- negative breast cancer (BC) represents the most prevalent solid malignancy among women, worldwide. Cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors in combination with endocrine therapy (ET) is the current gold standard treatment in the first-line for metastatic disease. Ribociclib has consistently been correlated with overall survival (OS) benefit across trials, regardless of the patient's menopausal status. Apart from the well-characterized QTc prolongation, potential cardiovascular toxicities (CVT) of ribociclib-based combos remain inadequately characterized. Aim of the study: In the present single-center, prospective, observational study, we aimed to evaluate both the incidence and spectrum of ribociclib-mediated CVT, in real-world setting, as well as to decipher the serum proteomics profile differences between those patients who experienced CVT (cases) and those who did not (controls). Patients & Methods: We prospectively recruited HR-positive/HER2-negative metastatic BC patients, who initiated ribociclib/ET combinational therapy at the Department of Clinical Therapeutics & Laboratory of Alexandra Hospital, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece, during the period April 08, 2021 – March 31, 2023. Prior radiotherapy (RT) and/or systemic antineoplastic therapy were permitted, with the exception of anti-HER2 targeted agent(s). Baseline QTc ≥450 msec and uncontrolled cardiovascular comorbidities were among the exclusion criteria. Peripheral blood samples were obtained from cases within 15 days of the CVT incidence, as well as from age- and sex- matched controls, for the quantitative proteomics analysis with data-independent acquisition liquid chromatography-tandem mass spectrometry (DIA LC-MS/MS). Results: After a median follow-up of 27.2 months, 5 cases of CVT among the 62 enrolled patients (8.06%; median age: 67 years, range: 57 – 79 years) had been reported. All cases were female patients who received ribociclib as first-line therapy, with letrozole being the ET backbone in 4 (80%). 4/5 (80%), 3/5 (60%), and 1/5 (20%) had cardiovascular comorbidities, prior anthracycline-, and left-sided breast irradiation exposure, respectively. In respect to CVT spectrum, these included asymptomatic QTc prolongation, syncope, transient ischemic attack (TIA), pericardial effusion, and deep vein thrombosis (DVT), with the mean time to CVT onset being 7.56 months (range: 1.84 – 20.9 months). Permanent discontinuation of ribociclib was considered necessary for the cases of syncope and pericardial effusion. No deaths have been occurred during the study period. The proteomics analysis quantified 144 differentially expressed proteins (DEPs), of which 35 and 109 were up- and down- regulated, respectively. A detailed gene ontology (GO) functional analysis based on the statistically significant and most clinically relevant DEPs demonstrated that the negative regulation of endopeptidase activity [Lp(a), SERPINs], the phosphatidylcholine metabolism [GPLD1, APOA4, PON1], immune response [IGHGs, IGHVs, IGLVs], complement activation [IGHGs], and immunoglobulin production [IGKVs, IGLVs] signaling pathways were the most affected. Conclusion: The external validation in larger cohorts of our hypothesis-generating findings could not only significantly improve understanding of the underlying pathophysiological mechanisms of ribociclib-mediated CVT but also accelerate the development of biomarker-driven cardiovascular preventive strategies.

Εισαγωγή: Ο ορμονοθετικός, HER2- αρνητικός καρκίνος του μαστού αφορά στον πιο συχνά απαντώμενο διηθητικό καρκίνο για τις γυναίκες, παγκοσμίως. Η συνδυαστική χρήση των αναστολέων κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6 (CDK4/6 inhibitors) με κλασική ενδοκρινική θεραπεία αποτελεί την καθιερωμένη 1ης γραμμής θεραπευτική προσέγγιση για ασθενείς με μεταστατική νόσο. Το ribociclib είναι ο μοναδικός από τους τρεις εγκεκριμένους CDK4/6 αναστολείς που έχει καταδείξει στατιστικά σημαντικό όφελος ολικής επιβίωσης, ανεξαρτήτως της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης των ασθενών. Εκτός από την επαρκώς αξιολογημένη παράταση του QTc διαστήματος, οι λοιπές πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις του εκ του καρδιαγγειακού συστήματος μένει να αποσαφηνιστούν. Σκοπός: Η παρούσα μονοκεντρική, προοπτική μελέτη παρατήρησης έχει ως στόχο να αξιολογήσει την επίπτωση και το φάσμα της καρδιαγγειακής τοξικότητας του ribociclib σε δεδομένα πραγματικού κόσμου (real-world), αλλά και να αναδείξει τυχόν διαφορική έκφραση πρωτεϊνών στον ορό ασθενών που εμφάνισαν (ασθενείς) από εκείνους που δεν εμφάνισαν (μάρτυρες) καρδιαγγειακή τοξικότητα. Ασθενείς & Μέθοδοι: Ενήλικες ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ορμονοθετικό, HER2- αρνητικό μεταστατικό καρκίνο μαστού που ξεκίνησαν θεραπεία με βάση το ribociclib το χρονικό διάστημα 8 Απριλίου 2021 – 31 Μαρτίου 2023 στη Θεραπευτική Κλινική του Γ.Ν.Α. «ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ» συμπεριελήφθησαν στη συγκεκριμένη μελέτη. Η προηγηθείσα ακτινοβολία του θωρακικού τοιχώματος ή/και η έκθεση σε συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία, με εξαίρεση τους στοχευτικούς αντι-HER2 παράγοντες, επιτρεπόταν. Η παρουσία QTc ≥450 msec στο προ-θεραπείας ηλεκτροκαρδιογράφημα και οι μη επαρκώς ελεγχόμενες καρδιαγγειακές συννοσηρότητες αποτελούσαν κριτήρια αποκλεισμού. Για την ποσοτική πρωτεομική ανάλυση, με χρήση ανεξάρτητης των δεδομένων υγρής χρωματογραφίας συνδυασμένης με φασματομετρία μάζας (DIA LC-MS/MS), δείγματα περιφερικού αίματος συλλέχθηκαν από τους ασθενείς εντός 15 ημερών από την εμφάνιση της καρδιαγγειακής τοξικότητας αλλά και από εξομοιωμένους ως προς την ηλικία και το φύλο μάρτυρες. Αποτελέσματα: Μετά από ένα μέσο διάστημα παρακολούθησης 27,2 μηνών, 5 ασθενείς από τους 62 που συμμετείχαν (8,06%; μέση ηλικία: 67 έτη, εύρος: 57 – 79 έτη) εμφάνισαν κάποιας μορφής καρδιαγγειακή τοξικότητα. Όλες ήταν γυναίκες που έλαβαν το ribociclib ως 1ης γραμμής θεραπεία, με τη λετροζόλη να είναι η συνοδευτική ενδοκρινική θεραπεία στις 4 εξ αυτών (80%). 4/5 (80%), 3/5 (60%), και 1/5 (20%) είχαν υποκείμενες καρδιαγγειακές συννοσηρότητες, προηγηθείσα έκθεση σε ανθρακυκλίνη και σε ακτινοθεραπεία αριστερού μαστού, αντίστοιχα. Αναφορικά με το φάσμα της καρδιαγγειακής τοξικότητας, αυτή συμπεριελάμβανε τις περιπτώσεις ασυμπτωματικής παράτασης του QTc διαστήματος, συγκοπτικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, περικαρδιακής συλλογής, και εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης, με μέση διάρκεια εμφάνισής τους τους 7,56 μήνες (εύρος: 1,84 – 20,9 μήνες). Η οριστική διακοπή του ribociclib κατέστη αναγκαία στις περιπτώσεις της συγκοπής και της περικαρδιακής συλλογής, ενώ δεν καταγράφηκαν θάνατοι κατά το χρονικό διάστημα διεξαγωγής της μελέτης. Η πρωτεομική ανάλυση κατέδειξε τη διαφορική έκφραση 144 πρωτεϊνών, 35 και 109 εκ των οποίων ρυθμίζονταν προς τα άνω (upregulated) και κάτω (downregulated), αντίστοιχα. Η περαιτέρω λεπτομερής λειτουργική ανάλυση των στατιστικά σημαντικών και κλινικά συναφών πρωτεϊνών ανέδειξε αλλαγές στα μονοπάτια που αφορούν τη ρύθμιση της λειτουργικότητας της ενδοπεπτιδάσης [Lp(a), SERPINs], τον μεταβολισμό της φωσφατιδυλοχολίνης [GPLD1, APOA4, PON1], την ανοσιακή απάντηση [IGHGs, IGHVs, IGLVs], την ενεργοποίηση του συμπληρώματος [IGHGs] και την παραγωγή ανοσοσφαιρινών [IGKVs, IGLVs]. Συμπέρασμα: Η επικύρωση των αποτελεσμάτων αυτών σε μεγαλύτερης κλίμακας μελέτες μπορεί να επιτρέψει όχι μόνο τη βέλτιστη κατανόηση των υποκείμενων παθοφυσιολογικών μηχανισμών ανάπτυξης καρδιαγγειακής τοξικότητας από τη χρήση του ribociclib αλλά και την ανάδειξη προβλεπτικών βιοδεικτών με απώτερο στόχο την εξατομίκευση των στρατηγικών πρόληψης.