Η κλινική σημασία της έκφρασης των πρωτεϊνών FAK, Src, Paxillin στο νεφροκυτταρικό καρκίνο

Abstract

Background: Renal cell carcinoma (RCC) is the third most common cancer of the urinary tract. Research on protein expression and Src kinase cascade have revealed valuable targets for therapeutics in renal cancer. The FAK/Src complex and its downstream target, Paxillin, seem to play a significant role in malignant transformation, tumor growth, tumor invasion, and metastasis. Objective: This study aimed to evaluate the expression of FAK, Src, and Paxillin in RCC patients regarding the positivity, intensity, and immunoreactive score (IRS) and to relate them with clinical parameters. Methods: We included patients with suspicious malignant features in the kidney from the First Department of Urology (Laiko) of the National and Kapodistrian University of Athens who underwent partial or radical nephrectomy. FAK, Src, and Paxillin immunohistochemical expression in formalin-fixed paraffin-embedded tumor tissue were analyzed and associated with clinicopathological qualities. Results: 90 patients (70% male), with a mean age of 59.96 (SD 12.96) years, enrolled in the study. 58 (64.4%) patients had clear cell RCC (ccRCC), 15 (16.7%) papillary RCC, 11 (12.2%) chromophobe and 6 had unclassified RCC. FAK, Src, and Paxillin were detected in 55.6%, 32.2%, and 18.9% of all patients. Univariate analysis showed that FAK positivity and IRS were expressed more in patients with papillary and chromophobe RCC than in patients with clear cell RCC. Moreover, Src positivity and IRS were more frequently expressed in the T3 stage when compared to the T1, whereas Paxillin positivity was expressed more in the T3 stage than in the T2 and in grades 3-4, compared to grade 2. Finally, women were 4.2 times more likely to have Paxillin detected in their specimens despite their low numbers in the sample. Conclusion: This study shows that FAK, Src, and Paxillin are immunohistochemically expressed in renal cell cancer specimens, with varying expression levels. Evidence implies that the histologic RCC type, cancer stage, nuclear grade, and gender may influence this expression. These findings confirm the results from previous studies manifesting an involvement of the FAK/Src signaling pathway in the pathogenesis of RCC. Future studies will shed light on possible therapeutic or prognostic targets in the management of renal cancer.

Ιστορικό: Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) είναι ο τρίτος πιο συχνός καρκίνος του ουροποιητικού συστήματος. Η έρευνα σχετικά με την έκφραση και τον καταρράκτη της κινάσης Src έχει αποκαλύψει πολύτιμους στόχους για τη θεραπεία του. Το σύμπλεγμα FAK/Src και ο μεταγενέστερος στόχος του, η Paxillin, φαίνεται να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία ογκογένεσης, στην εισβολή του όγκου και στη μετάσταση. Στόχος Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογήσει την έκφραση των πρωτεϊνών FAK, Src και Paxillin σε ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνο, την ένταση της έκφρασης και τη βαθμολογία ανοσοαντιδραστικής κλίμακας (IRS) και να τις συσχετίσει με κλινικές παραμέτρους. Μέθοδοι: Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν ασθενείς της Α' Ουρολογικής Κλινικής (Λαϊκό) του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών με ύποπτα κακοήθη χαρακτηριστικά του νεφρού σε απεικονιστικό έλεγχο που υποβλήθηκαν σε μερική ή ριζική νεφρεκτομή. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των FAK, Src και Paxillin σε ιστό όγκου μονιμοποιημένου με φορμαλίνη ενσωματωμένο σε παραφίνη αναλύθηκε και συσχετίστηκε με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά. Αποτελέσματα: 90 ασθενείς (70% άνδρες) με μέση ηλικία 59.96 (SD 12.96) ετών συμμετείχαν στη μελέτη. 58 (64.4%) ασθενείς είχαν διαυγοκυτταρικό RCC (ccRCC), 15 (16.7%) θηλώδες RCC, 11 (12.2%) χρωμόφοβο και 6 είχαν αταξινόμητο RCC. Οι FAK, Src και Paxillin ανιχνεύθηκαν στο 55.6%, στο 32.2% και στο 18.9% όλων των ασθενών. Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η θετικότητα στο FAK και το IRS εκφράστηκαν περισσότερο σε ασθενείς με θηλώδες και χρωμόφοβο RCC παρά σε ασθενείς με διαυγοκυτταρικό καρκίνο του νεφρού. Επιπλέον, η θετικότητα της Src και η IRS εκφράστηκαν συχνότερα στο στάδιο Τ3 σε σύγκριση με το Τ1, ενώ η θετικότητα της Paxillin εκφράστηκε περισσότερο στο στάδιο Τ3 παρά στο Τ2 και στο grade 3-4, σε σύγκριση με το grade 2. Τέλος, οι γυναίκες είχαν 4,2 φορές περισσότερες πιθανότητες να ανιχνευθεί η Paxillin στα δείγματά τους παρά τον χαμηλό αριθμό τους στο δείγμα. Συμπέρασμα: Αυτή η μελέτη δείχνει ότι οι FAK, Src και Paxillin εκφράζονται ανοσοϊστοχημικά σε δείγματα νεφροκυτταρικού καρκίνου, με ποικίλα επίπεδα έκφρασης. Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ο ιστολογικός τύπος RCC, το στάδιο του καρκίνου, ο πυρηνικός βαθμός και το φύλο μπορεί να επηρεάσουν αυτήν την έκφραση. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματα από προηγούμενες μελέτες που δείχνουν εμπλοκή της οδού σηματοδότησης FAK/Src στην παθογένεση του RCC. Μελλοντικές μελέτες θα χρειαστούν ώστε να αναδειχτούν πιθανοί θεραπευτικοί ή προγνωστικοί στόχοι στην αντιμετώπιση του καρκίνου του νεφρού.