Γενοτοξικές και κυτταροτοξικές επιδράσεις νέων οργανοκασσιτερικών ενώσεων

Abstract

The wide use of tin in industry, agriculture and pharmacology led to an intensive studying of its effects in the environment and its organisms. Tin occurs in two forms, the inorganic and the organic one. Specifically, organotin compounds (OTCs) are characterized by the existence of at least one carbon-tin bond and are classified as mono-, di-, tri- and tetra- substituted compounds depending on the number of additional alkyl groups bound on tin. OTCs have widely used as stabilizers and coating agents, as well as, catalysts in the industry of plastic, wood preservatives and agricultural biocides. Through its various uses, tin may be dispersed in the ecosphere resulting in its accumulation in the food chain. A number of organometallic compounds of tin cause effects on humans, the environment and the various biological systems. However, many organotin compounds are studied for their antitumor and cytotoxic activity. In this context, new organotin compounds (OTCs) were prepared containing oxygen tripodal ligands [(η5 -C5R5)Co{P(OEt)2O3]- , {R=H, (LOEt-) (3), R=Me (L*OEt-) (4)}. The chloro-derivatives LOEtSnCl (5) and L*OEtSnCl (6) were formed by displacement of Na from the precursor compounds (3) and (4) with SnCl2●2H2O (1), while the phenyl derivatives LOEtSnPh3 (7) and L*OEtSnPh3 (8) by the reaction of compounds (3) and (4) with Ph3SnCl (2).The present thesis, deals with the investigation of the possible genotoxic and cytotoxic effects of new organotin compounds in human lymphocytes. Initially the effect of some tin salts was studied in human lymphocytes, as they are precursors of the new organotin compounds, while they take part to various human activities and thus, they accumulate in the food chain. This was followed by studying the genotoxic and cytostatic activity of the new organotin compounds and their precursors was tested with two basic methods by which genetic alterations can be screened (viability test and comet assay).Our results suggest that the lower concentrations of the studied compounds require further study and evaluation as they exhibited cytostatic activity against the tumor cells without adversely affecting the culture of the normal human lymphocytes.

Η ευρεία χρήση του κασσίτερου στη βιομηχανία, στη γεωργία και στη φαρμακολογία οδήγησε στην εντατικοποίηση της μελέτης των επιδράσεων του, τόσο στο περιβάλλον, όσο και στους οργανισμούς που ζουν σε αυτό. Ο κασσίτερος απαντάται σε δύο μορφές, την ανόργανη και την οργανική μορφή. Συγκεκριμένα, οι ενώσεις του οργανικού κασσίτερου (Organotins Compounds, OTCs) χαρακτηρίζονται από την ύπαρξη ενός τουλάχιστον δεσμού άνθρακα – κασσιτέρου και ταξινομούνται από την ύπαρξη ενός τουλάχιστον δεσμού άνθρακα – κασσίτερου και ταξινομούνται ως μόνο-, δι-, τρι- και τέτρα- υποκατεστημένες ενώσεις που εξαρτώνται από τον αριθμό των πρόσθετων αλκυλομάδων που είναι δεμένες στον κασσίτερο. Οι οργανομεταλλικές ενώσεις του κασσίτερου έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως ως σταθεροποιητές και παράγοντες επίστρωσης, καθώς και ως καταλύτες σε βιομηχανίες πλαστικών, συντηρητικά ξύλων και αγροτικά βιοκτόνα. Μέσα από τις διάφορες εφαρμογές του, ο κασσίτερος μπορεί να διασκορπίζεται στην οικόσφαιρα με αποτέλεσμα τη συσσώρευσή του στη τροφική αλυσίδα. Ένας αριθμός οργανομεταλλικών ενώσεων του κασσίτερου προκαλεί επιπτώσεις στον άνθρωπο, στο περιβάλλον και τα βιολογικά συστήματα. Όμως, αρκετές οργανομεταλλικές ενώσεις του κασσίτερου μελετώνται για την αντικαρκινική και κυτταροτοξική τους δράση.Υπό το πρίσμα αυτό, παρασκευάστηκαν νέες οργανοκασσιτερικές ενώσεις (OTCs) περιέχοντας τριποδικούς συνδέσμους οξυγόνου [(η5 -C5R5)Co{P(OEt)2O3]- , {R=H, (LOEt-) (3), R=Me (L*OEt-) (4)}. Τα χλώρο-παράγωγα LOEtSnCl (5) και L*OEtSnCl (6) σχηματίστηκαν με αντίδραση μετάθεσης του Na από τις πρόδρομες ενώσεις (3) και (4) με SnCl2●2H2O (1), ενώ τα φαίνυλο-παράγωγα LOEtSnPh3 (7) και L*OEtSnPh3 (8) από την αντίδραση των ενώσεων (3) και (4) με Ph3SnCl (2). Στη παρούσα διδακτορική διατριβή, μελετήθηκε η πιθανή γενοτοξική και κυτταροτοξική δράση των προαναφερθέντων νέων OTCs σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα. Αρχικά μελετήθηκε η δράση ορισμένων αλάτων του κασσίτερου σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, καθώς αποτελούν πρόδρομες ενώσεις για τη σύνθεση των νέων OTCs, αλλά και απαντώνται σε διάφορες ανθρώπινες δραστηριότητες με προέκταση τη συσσώρευσή τους στη τροφική αλυσίδα. Στη συνέχεια, ακολούθησε μελέτη της γενοτοξικής και κυτταροστατικής δράσης των OTCs, τόσο σε κανονικά, όσο και καρκινικά κύτταρα. Τέλος, ελέγχθηκε η κυτταροστατική δράση των νέων οργανοκασσιτερικών ενώσεων και των πρόδρομών τους με δύο βασικές μεθόδους ελέγχου των γενετικών αλλοιώσεων (έλεγχος βιωσιμότητας και comet assay).Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν ότι οι μικρότερες συγκεντρώσεις των υπό μελέτη ενώσεων χρήζουν περαιτέρω παρακολούθησης και αξιολόγησης, καθώς εμφάνισαν κυτταροστατική δράση στην συγκεκριμένη καρκινική σειρά που χρησιμοποιήθηκε στις διαδικασίες ελέγχου, χωρίς να επηρεάζουν αρνητικά τις καλλιέργειες των κανονικών ανθρώπινων λεμφοκυττάρων.