Γενετική ανάλυση των πολυμορφισμών στο σύμπλεγμα γονιδίων της IL1 στην IgA νεφροπάθεια

Abstract

Immunoglobulin A nephropathy (IgAN) is one of the leading causes of end-stage renal disease in developed countries. These can range from no apparent symptoms, such as the presence of asymptomatic hematuria and proteinuria, to gross hematuria accompanied by a rapid decline in kidney function. In the pathophysiology of IgAN a crucial role has been shown for inflammatory cytokines including interleukin-1 (IL-1), a potent mediator with a central role in the inflammatory cascade.Interleukin-1 is involved in mesangial cell proliferation and extracellular matrix production in various glomerulopathies. In cases with IgAN, there is significant glomerular interleukin-1 expression which may be linked to mesangial cell activation in response to nephritogenic immune complexes. Moreover, experimental evidence suggests that in IgAN, interleukin 1 released by mesangial cells could potentially play a role in the development of tubular damage and interstitial fibrosis, both of which are closely associated with the progression of the disease. There are findings that indicate an association between the IL1B and IL1RN genes and heightened vulnerability to IgAN in children Additionally, a connection between the emergence of proteinuria in IgAN and IL1A has been postulated, while IL1B is linked to podocyte foot process effacement. It is reasonable, therefore, to propose that the interleukin 1 gene cluster might have a role in the development and progression of IgA nephropathy. In order to clarify the role of the interleukin-1 complex genes, a genetic association study was performed in which the genotypes for two single-nucleotide polymorphisms, C-899T in the interleukin-1_ gene (IL1A; rs1800587) and C-511T in the interleukin-1_ gene (IL1B; rs16944) were studied. Also one penta-allelic polymorphism with variable numbers of an 86 bp tandem repeat (VNTR *1–*5) in intron 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene (IL1RN). The case-control study consisted of 121 unrelated Caucasians with sporadic, histologically diagnosed IgAN and of 246 age- and sex-matched healthy controls. Persistent proteinuria (>2g/24h) and/or impaired kidney function (serum creatinine>1.5mg/dl) defined progressive (n=67) vs. non-progressive (n=54) IgAN cases. The association of these variants with the susceptibility of IgAN and the development of progressive IgAN (healthy status, IgAN, progressive IgAN) was tested using the generalized odds ratio (ORG) metric. Linkage disequilibrium and haplotype analysis were also performed. In order to clarify the role of interleukins in the development and progression of IgA nephropathy, we synthesized the results of all available GAS which examine the association between variants located in interleukin genes and IgAN. We included in the meta-analysis 15 studies investigating association between 14 interleukin variants harbored in 8 different genes and IgAN. ORG was used to evaluate the association between interleukin variants and IgAN using random effects models. The present case-control study revealed association of IL1B C-511T (rs16944) with the progression of IgAN [p=0.041; ORG=2.11 (1.09-4.07)]. On haplotype analysis, significant results were derived for the haplotypes C-C-1 [p=0.005; OR=0.456 (0.261~0.797)] and C-T-2 [p=0.003; OR=4.208 (1.545-11.50)].Regarding association and meta-analysis results, variants in IL1B (rs1143627, rs16944), IL1RN (rs928940, rs439154 and rs315951) and IL10 (rs1800871) were associated with IgAN. In conclusion genetic variants and haplotypes in the IL1B, IL1RN and IL10 genes might contribute to an increased risk for development and progression of IgAN.

Η IgA νεφροπάθεια είναι η πιο κοινή πρωτοπαθής σπειραματονεφρίτιδα και μία από τις κύριες αιτίες νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις ανεπτυγμένες χώρες. Η εκδήλωση της νόσου μπορεί να είναι απόλυτα ασυμπτωματική, να εμφανιστεί με μικροσκοπική αιματουρία και λευκωματουρία έως και μακροσκοπική αιματουρία με ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Στη παθοφυσιολογία της IgA νεφροπάθειας βασικό ρόλο φάνηκε να έχουν οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες όπως η ιντερλευκίνη-1, κεντρικός μεσολαβητής στο καταρράκτη της φλεγμονής.Η ιντερλευκίνη-1 εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων και στην παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας σε διάφορες σπειραματοπάθειες. Στη περίπτωση της IgA νεφροπάθειας υπάρχει σημαντική έκφραση ιντερλευκίνης-1 στο σπείραμα η οποία μπορεί να είναι δείκτης της ενεργοποίησης μεσαγγειακών κυττάρων ως απάντηση στα νεφριτογόνα ανοσοσυμπλέγματα. Πειραματικές ενδείξεις δείχνουν ότι η ιντερλευκίνη-1 προερχόμενη από μεσαγγειακά κύτταρα στην IgA νεφροπάθεια μπορεί να εμπλέκεται στην παθογένεση σωληνωριακής βλάβης και διάμεσης ίνωσης και τα δύο στενά συνδεδεμένα με την εξέλιξη της νόσου. Στοιχεία από παλαιότερες μελέτες υποδεικνύουν συσχέτιση μεταξύ της IL1B και του γονιδίου της IL1RN και αυξημένο επιπολασμό της IgA νεφροπάθειας στα παιδιά. Υποστηρίζεται ότι υπάρχει σχέση μεταξύ εμφάνισης της πρωτεϊνουρίας στην IgA νεφροπάθεια και της IL1A, ενώ η IL1B συνδέεται με την εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών. Φαίνεται λοιπόν ισχυρός ρόλος των γονιδίων του συμπλέγματος της ιντερλευκίνης-1 στην παθογένεια και την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας. Προκειμένου να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των γονιδίων του συμπλέγματος της ιντερλευκίνης-1 πραγματοποιήθηκε μια μελέτη γενετικής συσχέτισης στην οποία εξετάστηκαν οι γονότυποι για δύο μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς, ο C-899T στο γονίδιο ιντερλευκίνης-1α (IL1A, rs1800587) και ο C-511T στο γονίδιο ιντερλευκίνης-1β (IL1B, rs16944). Επίσης εξετάστηκε ένας πεντα-αλληλιακός πολυμορφισμός ποικίλου αριθμού 86bp διαδοχικές επαναλήψεις (VNTR * 1- * 5) στο ιντρόνιο 2 του γονιδίου του ανταγωνιστή του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-1 (IL1RN). ). Ημελέτη γενετικής συσχέτισης περιελάμβανε 121 Καυκάσιους ασθενείς με σποραδική ιστολογικά διαγνωσμένη IgAN και 246 υγιείς μάρτυρες που δεν διέφεραν όσον αφορά την ηλικία και το φύλο. Εμμένουσα πρωτεϊνουρία (>2 g/24 h) ή/και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη ορού > 1.5 mg/dL) ορίστηκε ως προοδευτική νόσος (n = 67) έναντι μη προοδευτικής (n = 54) IgAN. Η συσχέτιση αυτών των παραλλαγών με τον κίνδυνο εμφάνισης IgAN και τον κίνδυνο ανάπτυξης προοδευτικής IgAN εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τον γενικευμένο λόγου αναλογιών (ORG). Πραγματοποιήθηκαν επίσης ανάλυση ανισορροπίας σύνδεσης και ανάλυση απλοτύπων. Για να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος των ιντερλευκινών στην εμφάνιση και την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση όλων των διαθέσιμων μελετών γενετικής συσχέτισης που εξετάζουν τη συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών που εδράζονται σε γονίδια ιντερλευκινών και της IgA νεφροπάθειας. Στη μετα-ανάλυση συμπεριελήφθησαν 15 μελέτες που διερευνούσαν τη συσχέτιση μεταξύ 14 παραλλαγών ιντερλευκινών που φιλοξενούνται σε οκτώ διαφορετικά γονίδια και της IgAN. Το ORG χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ των παραλλαγών ιντερλευκινών και της IgAN χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Η παρούσα μελέτη γενετικής συσχέτισης αποκάλυψε συσχέτιση του πολυμορφισμού IL1B C-511T (rs16944) με την προοδευτική IgAN (p = 0.041· ORG = 2.11 (1.09–4.07)). Στην ανάλυση απλοτύπων, προέκυψαν σημαντικά αποτελέσματα για τους απλότυπους C-C-1 (p = 0.005; OR = 0.456 (0.261-0.797)) και C-T-2 (p = 0.003; OR = 4.208 (1.545-11.50)). Όσον αφορά τα αποτελέσματα της μελέτης γενετικής συσχέτισης και της μετα-ανάλυσης, οι πολυμορφισμοί της IL1B (rs1143627 και rs16944), της IL1RN (rs928940, rs439154 και rs315951) και της IL10 (rs1800871) συσχετίστηκαν με την IgAN. Συμπερασματικά, πολυμορφισμοί και απλότυποι στα γονίδια IL1B, IL1RN και IL10 μπορεί να συμβάλλουν σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης και εξέλιξης της IgAN.