Επιδημιολογική και οικονομική ανάλυση κόστους - συνεπειών της καινοτομίας στην υγεία κατά την περίοδο κρίσης στην Ελλάδα

Abstract

Background: Hematologic malignancies are inextricably linked to significant burden for the patient and the healthcare system. Despite the introduction of several novel pharmaceutical agents and the subsequent improvement of clinical outcomes in the management of hematological malignancies, the gap between efficacy results of randomized controlled clinical trials (RCT) and real-world effectiveness (RWE) is significant, mainly due to the heterogeneity of the populations. As a result, clinical outcomes in the real world may be deflated, while treatment costs do not always match up to the "theoretical value". Over the past decade, hematologists have increasingly deployed new technological and pharmaceutical tools in the management of relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). The aim of the study was to capture the aggregated clinical benefit related to the simultaneous entry of several new RRMM treatments in Greece and to indirectly compare the pharmacoepidemiological benefit versus treatment outcomes observed with prior standard of care. A secondary aim was to compare the clinical benefit before and after the introduction of the pharmaceutical "innovation" in terms of cost to the public health system. Materials and methods: After systematically mapping the gap between RCT-based efficacy versus RWE effectiveness, a non-interventional retrospective chart review pharmacoepidemiological study focused on firstly evaluating the cumulative clinical benefits of pharmaceutical innovation in everyday relapse/refractory multiple myeloma, before analyzing findings in the context of real-world outcomes from the bortezomib/lenalidomide era. Study endpoints included the 52-week PFS rate in second and third line of therapy (LOT), mPFS-2 across the first and second LOT, the ORR, reasons for discontinuation, and the treatment duration per therapeutic algorithm. Direct treatment costs for novel RRMM agents were estimated for most-common approved dosage combinations using publicly available hospital prices. Findings were compared with lenalidomide-based 2nd line costs using 2018 hospital prices, which were adjusted for inflation. The incremental cost-benefit ratio was determined as €Mn per % of patient receiving 2nd line therapy to maintain PFS at 52 weeks. Results: Data from 107 patients were collected. The median follow-up was 2.0 years. Of the subjects who met the selection criteria for the second LOT, 72.2% maintained the PFS at 52 weeks. If we assume that an additional four patients who achieved CR maintained PFS at 52 weeks, the proportion of subjects rises to 77%. In the third-line setting, the PFS rate at 52 weeks was 63.5%. The mPFS across the first and second, the second, and the third LOTs were 26, 17, and 15 months, respectively. The ORR was 76.1% in the second and 69.7% in the third LOT. After non-response or progression, the main reason for drug discontinuation was treatment intolerability. The second-line ORR and the 52-week PFS rate were similar to previous real-world findings from the bortezomib/lenalidomide era. The cumulative mPFS across the second and third LOTs was higher than the respective mPFS across the first and second LOTs. Mean per-patient cost for 2nd line RRMM therapies amounted to €62.892,24. When compared to lenalidomide-based regimen costs and outcomes in Greece (SoC prior 2018), it was estimated that the cumulative expenditure attributed to novel agents was €2Mn for real-world 2nd line treatment duration for an additional 5% - 10% of patients to maintain PFS at 52 weeks. The total direct costs for the management of 2nd line MM patients in Greece was estimated at €27Mn (oncology drugs, hospitalizations, diagnostic tests and other healthcare resource use). Conclusion Despite its limitations, the methodology and findings from this study may be used in future clinical and economic evaluations across all hematological malignancies. Such methodology is presented to improve the health technology and risk-sharing decision frameworks for novel high-cost pharmaceutical agents.

Εισαγωγή: Οι αιματολογικές κακοήθειες είναι άρρηκτα συνδεδεμένες με βαρύ φορτίο για τον ίδιο τον ασθενή, αλλά και για το σύστημα που τον περιθάλπει. Παρά την είσοδο πληθώρας νέων φαρμάκων στη διαχείριση αρκετών αιματολογικών κακοηθειών, παρατηρείται χάσμα μεταξύ των αποτελεσμάτων ελεγχόμενων τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (RCT) και των μελετών πραγματικού κόσμου (RWE), κυρίως λόγω της ανομοιογένειας των πληθυσμών. Ως αποτέλεσμα, η κλινική έκβαση στον πραγματικό κόσμο δύναται να είναι υποδεέστερη της αναμενόμενης, ενώ τα κόστη θεραπείας δεν ανταποκρίνονται πάντα στην «θεωρητική αξία» των νέο-εισερχόμενων φαρμάκων. Κατά την τελευταία δεκαετία, οι θεράποντες αιματολόγοι ιατροί χρησιμοποιούν ολοένα και περισσότερα νέα τεχνολογικά και φαρμακευτικά εργαλεία στη διαχείριση του υποτροπιάζοντος / ανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος (Υ/Α ΠΜ). Σκοπός της έρευνας ήταν η αποτύπωση του συγκεντρωτικού κλινικού οφέλους που αφορά στην παράλληλη είσοδο αρκετών νέων θεραπειών στο Υ/Α ΠΜ στην Ελλάδα και η έμμεση σύγκριση του φαρμακοεπιδημιολογικού οφέλους έναντι αντίστοιχων εκβάσεων θεραπείας με παλαιότερους φαρμακευτικούς αλγορίθμους. Δευτερεύον σκοπός ήταν η έμμεση σύγκριση του κλινικού οφέλους πριν και μετά την είσοδο της φαρμακευτική «καινοτομίας» σε όρους κόστους για το δημόσιο σύστημα υγείας. Μεθοδολογία: Με την ολοκλήρωση της συστηματικής αποτύπωσης του χάσματος μεταξύ της αναμενόμενης αποτελεσματικότητας με βάση τις RCT μελέτες έναντι της αποτελεσματικότητας RWE, σχεδιάστηκε και ολοκληρώθηκε ένα ερευνητικό φαρμακοεπιδημιολογικό πρωτόκολλο μελέτης παρακολούθησης με στόχο την καταγραφή του ποσοστού ασθενών ΠΜ με επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου στις 52 εβδομάδες, σε επίπεδο 2ης και 3ης γραμμής θεραπείας και της διάμεσης PFS-2. Επίσης, αναλύθηκε η αντικειμενική ανταπόκριση σε θεραπείες 2ης και 3ης γραμμής καθώς και τα αίτια διακοπής θεραπείας. Επιπλέον, εξετάσθηκε η συσχέτιση χαρακτηριστικών νόσου και δημογραφικών με την κλινική έκβαση. Τέλος, υπολογίσθηκε το συνολικό κόστος 2ης γραμμής θεραπείας ΠΜ και αξιολογήθηκε ο όρος κόστους – οφέλους με έμμεση σύγκριση έναντι παλαιότερων αποτελεσμάτων από την εποχή Lenalidomide ως πρότυπη φαρμακευτική φροντίδα στη θεραπεία Υ/Α ΠΜ ανεξαρτήτως καταλληλόλητας λήψης αυτόλογης μεταμόσχευσης. Αποτελέσματα: Συμμετείχαν τρία κέντρα και έγινε η καταγραφή στοιχείων για 107 ασθενείς με διάγνωση Υ/Α ΠΜ. Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης ήταν 2,0 έτη. Από τα άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής για τη δεύτερη γραμμή θεραπείας, το 72,2% διατήρησε PFS στις 52 εβδομάδες. Αν υποθέσουμε ότι επιπλέον τέσσερις ασθενείς στους οποίους επετεύχθη CR πριν την ολοκλήρωση παρακολούθησης διατήρησαν επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου στο ένα έτος, τότε το ποσοστό ανέρχεται σε 77%. Στην τρίτη γραμμή θεραπείας, το ποσοστό PFS στις 52 εβδομάδες ήταν 63,5%. Η mPFS στην πρώτη και δεύτερη (mPFS-2), δεύτερη, και τρίτη γραμμή ήταν 26, 17 και 15 μήνες, αντίστοιχα. Το ORR ήταν 76,1% στη δεύτερη και 69,7% στην τρίτη γραμμή θεραπείας. Μετά από μη ανταπόκριση ή εξέλιξη νόσου, ο κύριος λόγος διακοπής φαρμάκου ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες / τοξικότητα της θεραπείας. Το ORR και το ποσοστό PFS δεύτερης γραμμής στις 52 εβδομάδες ήταν παρόμοια σε σύγκριση με προηγούμενα ευρήματα από την εποχή bortezomib / lenalidomide. Το αθροιστικό mPFS της 2ης και 3ης γραμμής θεραπείας ήταν υψηλότερο από το αντίστοιχο συγκεντρωτικό mPFS της 1ης και 2ης γραμμής. Το μέσο κόστος ανά ασθενή για θεραπείες 2ης γραμμής YA/ ΠΜ ανήλθε σε 62.892,24 €. Σε σύγκριση με το κόστος και τα αποτελέσματα παλαιότερης πρότυπης φαρμακευτικής φροντίδας Y/A ΠΜ στην Ελλάδα (πριν το 2018) με Lenalidomide, υπολογίστηκε ότι η συνολική δαπάνη για την κάλυψη νέων δραστικών ανήλθε σε 2 εκατομμύρια € για να εξασφαλίσουμε ένα επιπλέον 5% - 10% ασθενών με διατήρηση PFS στις 52 εβδομάδες. Το συνολικό άμεσα κόστος διαχείρισης όλων των ασθενών με 2ης γραμμής θεραπεία Υ/Α ΠΜ στην Ελλάδα εκτιμήθηκε στα 27 εκατομμύρια ευρώ το 2023 (ογκολογικά φάρμακα, νοσηλείες, εξετάσεις). Συμπεράσματα: Παρά τους περιορισμούς, η μεθοδολογία και τα ευρήματα αυτής της μελέτης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μελλοντικές κλινικές και οικονομικές αξιολογήσεις στο ευρύτερο πεδίο των αιματολογικών κακοηθειών. Στα πλαίσια της διατριβής παρουσιάζεται το πλαίσιο εφαρμογής για τη βελτίωση των μηχανισμών τεχνολογίας υγείας και επιμερισμού κινδύνου για νέο-εισερχόμενα φάρμακα υψηλού κόστους.