Ο προγνωστικός ρόλος των κυκλοφορούντων βιοδεικτών σε ασθενείς με υποκλινική αθηροσκλήρωση

Abstract

Introduction: Coronary heart disease is one of the most frequent causes of death worldwide. Finding biomarkers to better predict prognosis and, by extension, stratify the risk of patients with subclinical coronary artery disease is of great importance. Purpose: To investigate the predictive ability of newer biomarkers [copeptin, transforming growth factor-15 (GDF-15) and pentraxin (PTX-3)] alone or in combination with other clinical biomarkers in patients with subclinical atherosclerosis. Material and method: The study included consecutive 205 patients (67.8% male), with a mean age of 59±9 years with subclinical coronary artery disease, as confirmed by percutaneous coronary angiography (defined as <50% stenosis of any major epicardial coronary vessel). In addition to basic clinical and demographic data, echocardiographic data, nutrition and fitness data, socio-economic data, medication, and routine biochemical markers, circulating levels of copeptin, GDF-15 and PTX-3 were assessed in whole blood by the ELISA method with commercially available kits. The primary composite endpoint was defined as the combination of the incidence major cardiovascular event, all-cause death, or all-cause hospitalization, and worsening of cardiovascular disease. Patients were prospectively followed for the final endpoint for 71 (64-83) months by telephone follow-up. Results: 28.4% of patients (n=54) experienced primary composite endpoint, which occurred at a median of 65 (58-79) months. No deaths were observed. Patients who met the primary composite endpoint had on average a higher plasma copeptin value than those who did not [250.38 (209.81-292.81) pg/ml vs. 223.63 (199.02-246.00 pg/ml, p=0.012) while they demonstrated no differences regarding the levels of other biomarkers and especially for GDF-15 and PTX-3 (p=NS for all). After Cox multivariate analysis with adjustment for classical cardiovascular risk factors, a 10 pg/mL change in copeptin resulted in a 5% increase in the odds of the primary composite endpoint [hazard ratio (HR)=1.05 (95%CI: 1.01- 1.08), p=0.01]. Kaplan-Meier survival analysis showed that patients with plasma copeptin values greater than the median value of 232.58 pg/ml had a significantly shorter time for the incidence of the primary composite endpoint than those with plasma copeptin values lower than the median value [59 (49-68) months vs. 76 (70-83) months, p=0.01]. The Area Under the Curve (AUC) estimate for copeptin was 0.723 (p=0.01), for GDF-15 0.529 (p=0.64), for PTX-3 0.512 (p=0.85) and the corresponding cut-off values 222.23 pg/mL, 639.89 pg/mL, 0.66 ng/mL for the primary composite endpoint. The inclusion of copeptin in a clinical model that included the SCORE 2 determinants increased the C-statistic from 0.634 to 0.766 while the inclusion of GDF-15 improved C-statistic to 0.688 and PTX-3 to 0.748, respectively. Including all 3 biomarkers in the basic clinical model led to the most optimal model with an increase in the C-statistic to 0.788.Conclusion: Copeptin alone exhibits the best prognostic capacity for predicting the occurrence of the combination of all-cause hospitalization, hospitalization for major cardiovascular events, and worsening of cardiovascular disease relative to other biomarkers in patients with subclinical coronary artery disease. The inclusion of copeptin, GDF-15 and PTX-3 demonstrates the best predictive ability of all models considered.

Εισαγωγή: Η στεφανιαία νόσος αποτελεί μία από τις συχνότερες αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Η εύρεση κατάλληλων βιοδεικτών για την καλύτερη πρόβλεψη της πρόγνωσης και κατ’ επέκταση διαστρωμάτωσης κινδύνου σε ασθενείς με υποκλινική στεφανιαία νόσο είναι μεγάλης σημασίας. Σκοπός: Η διερεύνηση της προγνωστικής ικανότητας νεότερων βιοδεικτών [της κοπεπτίνης, του αναπτυξιακού παράγοντα διαφοροποίησης-15 (GDF-15) και της πεντραξίνης (PTX-3)] μόνοι τους ή σε συνδυασμό με άλλους κλινικούς βιοδείκτες σε ασθενείς με υποκλινική αθηροσκλήρωση. Υλικό και μέθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν 205 ασθενείς (67.8% άρρενες), μέσης ηλικίας 59±9 ετών με υποκλινική στεφανιαία νόσο, όπως αυτή βεβαιώθηκε με στεφανιογραφία και η οποία ορίστηκε ως στένωση <50% κάθε μείζονος επικαρδιακού στεφανιαίου αγγείου. Πέρα από τα βασικά κλινικά και δημογραφικά στοιχεία, υπερηχοκαρδιογραφικά δεδομένα, δεδομένα διατροφής και φυσικής κατάστασης, κοινωνικο-οικονομικά στοιχεία, τη φαρμακευτική αγωγή και βασικό βιοχημικό έλεγχο έγινε προσδιορισμός των κυκλοφορούντων τιμών κοπεπτίνης, GDF-15 και PTX-3 με τη μέθοδο ELISA με εμπορικά διαθέσιμα kit από δείγμα ολικού αίματος. Ως πρωτεύον, συνδυαστικό καταληκτικό σημείο ορίστηκε ο συνδυασμός εμφάνιση μείζονος καρδιαγγειακού συμβάματος, θάνατος ή νοσηλεία για όλες τις αιτίες και η επιδείνωση της καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προοπτικά για την εκδήλωση του τελικού καταληκτικού σημείου για 71 (64-83) μήνες με τηλεφωνικό έλεγχο. Αποτελέσματα: 28.4% των ασθενών (n=54) εμφάνισαν το τελικό συνδυαστικό καταληκτικό σημείο, το οποίο εκδηλώθηκε κατά μέσο όρο στους 65 (58-79) μήνες. Δεν παρατηρήθηκε κανένας θάνατος. Οι ασθενείς που εμφάνισαν το πρωτεύον συνδυαστικό καταληκτικό σημείο είχαν κατά μέσο όρο υψηλότερη τιμή κοπεπτίνης πλάσματος σε σχέση με αυτούς που δεν το εμφάνισαν [250.38 (209.81-292.81) pg/ml έναντι 223.63 (199.02-246.00 pg/ml, p=0.012) ενώ δεν είχαν διαφορά όσο αφορά τα επίπεδα άλλων βιοδεικτών και ειδικά για τον GDF-15 και PTX-3 (p=NS για όλα). Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση κατά Cox με προσαρμογή για τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, η μεταβολή της κοπεπτίνης κατά 10pg/mL οδήγησε σε 5% αύξηση της πιθανότητας εκδήλωσης του πρωτεύοντος συνδυαστικού καταληκτικού σημείου [λόγος κινδύνου (HR)=1.05 (95%CI: 1.01-1.08), p=0.01]. Η ανάλυση επιβίωσης κατά Kaplan-Meier έδειξε ότι οι ασθενείς που είχαν τιμές κοπεπτίνης πλάσματος μεγαλύτερες της διάμεσης τιμής 232.58 pg/ml εμφάνισαν σημαντικά μικρότερο χρονικό διάστημα μέχρι την εκδήλωση του πρωτεύοντος συνδυαστικού καταληκτικού σημείου έναντι αυτών που εμφάνιζαν τιμές κοπεπτίνης πλάσματος μικρότερης της διάμεσης τιμής [59 (49-68) μήνες έναντι 76 (70-83) μήνες, p=0.01]. H εκτίμηση περιοχής κάτω από την καμπύλη (Area Under the Curve, AUC) ήταν για την κοπεπτίνη 0.723 (p=0.01), τον GDF-15 0.529 (p=0.64), την PTX-3 0.512 (p=0.85) και οι αντίστοιχες τιμές κατωφλίου (cut-off values) 222.23 pg/mL, 639.89 pg/mL, 0.66 ng/mL για το πρωτεύον συνδυαστικό καταληκτικό σημείο. Η συμπερίληψη της κοπεπτίνης σε ένα κλινικό μοντέλο που περιλάμβανε τους παράγοντες που καθορίζουν το SCORE 2 οδήγησε σε αύξηση του C-statistic από 0.634 σε 0.766 ενώ η συμπερίληψη του GDF-15 σε 0.688 και της PTX-3 σε 0.748, αντίστοιχα. Η συμπερίληψη και των 3 βιοδεικτών στο κλινικό μοντέλο οδήγησε στο βέλτιστο μοντέλο με αύξηση του C-statistic σε 0.788.Συμπέρασμα: Η κοπεπτίνη μόνη της εμφανίζει την καλύτερη προγνωστική και διακριτική ικανότητα για την πρόβλεψη της εκδήλωσης του συνδυασμού της νοσηλείας για όλες τις αιτίες, της νοσηλείας για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα και για την επιδείνωση της καρδιαγγειακής νόσου σε σχέση με τους άλλους βιοδείκτες ξεχωριστά, σε ασθενείς με υποκλινική στεφανιαία νόσο. Επιπρόσθετα, η συμπερίληψη και των τριών νεότερων βιοδεικτών επιτυγχάνει την καλύτερη διακριτική ικανότητα από όλα τα εξεταζόμενα μοντέλα.