Radiation-driven cross presentation and STING activation enhance CAR T Cell therapy in a murine lymphoma model

Abstract

CD19-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T cells have transformed the treatment of patients with relapsed or refractory CD19-positive hematologic malignancies. However, a significant subset of these patients either fails to respond or eventually relapses and, often has symptomatic disease that requires some form of treatment to support them during the manufacture period of CAR T cells. Radiotherapy (RT) is an established curative and palliative cancer treatment which promotes immunologically mediated tumor cell death. We investigated how RT could be applied prior to CAR T cell therapy to enhance its efficacy. We used mice models bearing two A20 lymphoma tumors, one treated with RT and one without. We found that CAR T cells when administrated with RT exhibited improved control of the abscopal, non-RT-treated tumor. More CAR T cells infiltrated both tumors of the group treated with RT and CAR T cells, whereas antigen specific T cells and adoptive T cell transfer therapy validated upregulated cross presentation in the same group. RT induced activation of the cGAS/STING pathway which was directly associated with the enhanced CAR-T cell anti-tumor effects. Overall, these results suggest RT may serve as optimal adjuvant and bridging therapy in the context of CAR T cell therapy.

Τα CAR T λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν τον κυτταρικό δείκτη CD19 έχουν αλλάξει τη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με CD19-θετικές υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές αιματολογικές κακοήθειες. Ωστόσο, ένα σημαντικό υποσύνολο αυτών των ασθενών είτε αποτυγχάνει να ανταποκριθεί στην θεραπεία με CAR T κύτταρα είτε τελικά υποτροπιάζει. Συχνά οι ασθενείς έχουν συμπτωματική νόσο που απαιτεί κάποια μορφή θεραπείας κατά τη διάρκεια της περιόδου κατασκευής των κυττάρων CAR T. Η ακτινοθεραπεία είναι μια καθιερωμένη θεραπεία που προάγει τον ανοσολογικά μεσολαβούμενο θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκε πως η εφαρμογή ακτινοθεραπείας πριν από τη χορήγηση CAR T κυττάρων μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα των τελευταίων. Χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα ποντικών που έφεραν δύο όγκους λεμφώματος Α20, έναν ακτινοβολημένο και έναν μη ακτινοβολημένο. Ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας/CAR T κυττάρων οδήγησε σε σημαντική συρρίκνωση του όγκου που δεν είχε υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία (abscopal tumor), ενώ περισσότερα CAR T κύτταρα εντοπίστηκαν και στους δύο όγκους σε σχέση με την ομάδα που υποβλήθηκε μόνο σε θεραπέια με CAR T. Στην ίδια ομάδα αυξήθηκε η διασταυρούμενη αντιγονοπαρουσίαση (cross presentation) όπως απεδείχθη από την παρουσία περισσότερων ενδογενών Τ κυττάρων εξειδικευμένων για συγκεκριμένα καρκινικά αντιγόνα. Επιπλέον, θεραπεία μεταφοράς αντιγονοειδικών Τ κυττάρων απέδειξε το μηχανισμό της διασταυρούμενης αντιγονο-παρουσίασης. Η ακτινοθεραπεία ενεργοποίησε το μονοπάτι cGAS/STING το οποίο συνδέθηκε άμεσα με τα βελτιωμένα αντικαρκινικά αποτελέσματα των κυττάρων CAR-T. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ακτινοθεραπεία μπορεί να χρησιμεύσει ως βέλτιστη θεραπεία γεφύρωσης (bridging therapy) στο πλαίσιο της θεραπείας με CAR T κύτταρα.