Μελέτη της δυσλειτουργίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Abstract

The prevalence of chronic kidney disease (CKD) in the general population is almost 15%, representing a major global public health issue. CKD patients present significantly higher mortality rates compared to the general population of similar age, with cardiovascular mortality being the most common cause of death. Cardiac arrhythmias and sudden death are the leading causes of mortality in end-stage-kidney-disease (ESKD), with cardiovascular adverse events accounting to >50% of deaths in hemodialysis (HD) patients. Hemodynamic instability factors such as poorly controlled hypertension, vascular calcifications and volume overload contribute to cardiac remodeling and dysfunction in ESKD patients. However, a plethora of non-traditional cardiovascular risk factors, specific for ESKD patients, also play a crucial role in the augmented cardiovascular risk in these patients. Among them, autonomic nervous system (ANS) dysfunction with its direct (development of an arrhythmogenic cardiac background), and indirect consequences (role in the regulation of blood pressure, heart rate and HRV), contribute to further increase of cardiovascular risk. This study was the first to assess ANS function in patients undergoing hemodialysis (HD) and peritoneal dialysis (PD), with the use of continuous hemodynamic measurements of beat-by-beat heart-rate recorded with Finometer-PRO (The Netherlands). Specifically, linear and non-linear HRV indices, BRS and hemodynamic parameters at multiple time-points around and during the hemodialysis procedure were examined (before HD, at 3 different time points during HD -beginning, middle, end of dialysis-, after HD and on the non-dialysis day), both at rest and in response to physical and mental stimulation maneuvers (mental-arithmetic test, orthostatic test and isometric handgrip exercise test). The study also compared HRV indices, BRS and hemodynamic parameters between HD and PD patients, both at rest and in response to mental and physical stimulation maneuvers. The main objective of the study was to assess the prevalence of ANS dysfunction between ESKD patients undergoing HD and PD, and to study the influence of the HD session itself to the autonomic tone. Furthermore, ANS function indices were examined in both HD and PD groups of patients in order to compare possible differences between the effects of the two dialysis modalities in ANS dysfunction. The HD patients were also evaluated in a non-dialysis day. The RMSSD, SD1, and SD2 indices significantly increased during dialysis (early-HD, mid-HD, late-HD periods) compared with the pre-dialysis levels (p<0.05) and returned to baseline post-dialysis (RMSSD: 54.39±83.73 vs 137.98±109.53* vs 119.85±97.34* vs 144.47±88.74* vs 85.82±121.43msec, *p<0.05 vs pre-dialysis and post-dialysis). No differences were detected in the above indices between the pre-dialysis and non-dialysis day. However, during the post-dialysis measurement, the HRV responses to orthostatic test were more exaggerated than in the pre-dialysis measurements (p<0.05). The HRV responses both at resting and physical tests in the non-dialysis day were similar to the pre-dialysis levels. HRV indices in mental-arithmetic test during hemodialysis were much higher than at the non-dialysis day (RMSSD: 77.05 [180.41] vs 19.75 [105.47] ms; p=0.031) were detected. At rest, no significant differences between HD and PD were observed in HRV (RMSSD: HD:57.1±81.1 vs PD:69.6±113.4ms; p=0.792), except for DFA-α1 (HD:0.87±0.40 vs PD:0.70±0.20, p=0.047). All HRV indices during the mental arithmetic test (RMSSD HD:128.2±346.0 vs PD:87.5±150.0ms; p=0.893) and the physical stress tests were similar between HD and PD. Both dialysis groups presented similar patterns in HRV responses during the orthostatic and the handgrip-exercise tests. The study results were also similar regarding BRS and hemodynamic parameters, showing no important differences between HD and PD patients. In conclusion, our results showed that the hemodialysis session itself dramatically influenced the autonomic tone. Resting HRV indices return to baseline post-dialysis, but HRV responses to physical stress remain exaggerated and return to baseline on the non-dialysis day. HRV indices, BRS and hemodynamic parameters at rest and after mental and physical stimulation did not differ between HD and PD. These findings suggest that ANS dysfunction is not largely affected by dialysis modality. Detecting patients with significant autonomic dysfunction may help towards reduction of arrhythmia risk through individualized approaches.

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) στο γενικό πληθυσμό παρουσιάζει επιπολασμό σχεδόν 15%, καθιστώντας την ΧΝΝ ένα από τα κυρίαρχα προβλήματα δημόσιας υγείας. Οι ασθενείς με ΧΝΝ παρουσιάζουν εξαιρετικά υψηλή θνητότητα, πολλαπλάσια εκείνης του γενικού πληθυσμού για τις αντίστοιχες ηλικιακές ομάδες, με κύριο αίτιο της αυξημένης θνητότητας τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Συγκεκριμένα, όσον αφορά την ΧΝΝ τελικού σταδίου (ΧΝΝ/ΤΣ), οι αρρυθμίες και ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος είναι τα συχνότερα αίτια θνητότητας, ενώ τα καρδιαγγειακά συμβάματα αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου σε >50% των ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Παράγοντες αιμοδυναμικής επιβάρυνσης του καρδιαγγειακού όπως η μη ελεγχόμενη ΑΥ, η αρτηριακή σκληρία και το αυξημένο προφορτίο λόγω της υδατικής υπερφόρτωσης, συντελούν στην καρδιακή αναδιαμόρφωση και δυσλειτουργία στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση. Παράλληλα με τους παραπάνω παράγοντες, έτεροι μη παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, ειδικοί για τους ασθενείς με ΧΝΝ/ΤΣ, συμμετέχουν στην ανάπτυξη αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου. Μεταξύ αυτών σημαντικό ρόλο έχει η παρουσία δυσλειτουργίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ), της οποίας οι άμεσες (στα πλαίσια δημιουργίας αρρυθμιογόνου καρδιακού υποστρώματος), αλλά και έμμεσες συνέπειες, λόγω της επίδρασης της στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, του καρδιακού ρυθμού και της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, δημιουργούν επιπρόσθετη επιβάρυνση για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή αξιολογήθηκαν μέσω της χρήσης της μεθόδου φωτοπληθυσμογραφίας δακτύλου για πρώτη φορά οι αιμοδυναμικοί δείκτες καθώς και οι δείκτες λειτουργικότητας του ΑΝΣ σε ασθενείς με ΧΝΝ/ΤΣ υπό αιμοκάθαρση, κατά τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης και την ημέρα εκτός αιμοκάθαρσης, καθώς και προ και μετά την αιμοκάθαρση. Πρωτεύοντα σκοπό της διατριβής αποτέλεσε η μελέτη του επιπολασμού της δυσλειτουργίας του ΑΝΣ στους ασθενείς με ΧΝΝ/ΤΣ υπό αιμοκάθαρση και η αξιολόγηση της επίδρασης αυτής καθ’εαυτής της συνεδρίας αιμοκάθαρσης στους δείκτες λειτουργικότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Επιπλέον, μελετήθηκαν οι ίδιοι δείκτες λειτουργικότητας του ΑΝΣ και σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση και συγκρίθηκαν οι επιδράσεις της μεθόδου υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας (αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση) στους δείκτες λειτουργικότητας του αυτόνομου νευρικού συστήματος, αξιολογώντας τους δείκτες αυτούς σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση σε ημέρα άνευ συνεδρίας, και σε ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση. Αναλυτικότερα, στο πλαίσιο της μελέτης εκτιμήθηκαν στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση που συμμετείχαν, οι γραμμικοί και μη γραμμικοί δείκτες της HRV, η BRS και αιμοδυναμικές παράμετροι, προ αιμοκάθαρσης, σε τρία διαφορετικά χρονικά σημεία κατά την διάρκεια της αιμοκάθαρσης (αρχή, μέσο και τέλος της συνεδρίας), μετά αιμοκάθαρσης, και στην ημέρα εκτός αιμοκάθαρσης, ενώ οι ίδιες παράμετροι αξιολογήθηκαν και στους συμμετέχοντες ασθενείς υπό περιτοναϊκή κάθαρση. Η εκτίμηση των παραμέτρων πραγματοποιήθηκε τόσο σε ηρεμία, όσο και σε απόκριση σε δοκιμασίες νοητικού και σωματικού στρες (δοκιμασία αριθμητικών υπολογισμών, ενεργητική ορθοστατική δοκιμασία, δοκιμασία ισομετρικής άσκησης χειρολαβής). Η μελέτη αυτή παρουσίασε πληθώρα αξιόλογων ευρημάτων. Οι δείκτες RMSSD, SD1, και SD2 διαπιστώθηκαν σημαντικά αυξημένοι κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης (αρχή, μέσο και τέλος της συνεδρίας), συγκριτικά με τα επίπεδα προ αιμοκάθαρσης (p<0.05), ενώ επανήλθαν στα προ συνεδρίας επίπεδα αμέσως μετά την λήξη της αιμοκάθαρσης (RMSSD: 54,39±83,73 vs 137,98±109,53* vs 119,85±97,34* vs 144,47±88,74* vs 85,82±121,43ms, *p<0.05 vs προ-ΑΚ και μετά-ΑΚ). Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στους ανωτέρω δείκτες μεταξύ των μετρήσεων προ-ΑΚ και την ημέρα εκτός-ΑΚ. Ωστόσο, μετά-ΑΚ οι αποκρίσεις της HRV στην ενεργητική ορθοστατική δοκιμασία ήταν εντονότερες σε σχέση με προ-ΑΚ (p<0.05). Οι αποκρίσεις της HRV στην ηρεμία αλλά και στις δοκιμασίες σωματικού στρες κατά την ημέρα εκτός-ΑΚ ήταν σε παρόμοια επίπεδα με προ-ΑΚ. Αντίθετα, οι δείκτες της HRV σε απόκριση στη δοκιμασία αριθμητικών υπολογισμών κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης διαπιστώθηκαν σημαντικά αυξημένοι σε σύγκριση με την ημέρα εκτός-ΑΚ (RMSSD: 77,05 [180,41] vs 19,75 [105,47]ms; p=0,031). Στην ηρεμία, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στους δείκτες της HRV μεταξύ των ασθενών υπό ΑΚ και υπό ΠΚ (RMSSD: ΑΚ:57,1±81,1 vs ΠΚ:69,6±113,4ms; p=0,792), πλην του DFA-α1 (ΑΚ:0,87±0,40 vs ΠΚ:0,70±0,20, p=0,047). Όλοι οι δείκτες της HRV σε απόκριση στη δοκιμασία αριθμητικών υπολογισμών (RMSSD ΑΚ:128,2±346,0 vs ΠΚ:87,5±150,0ms; p=0,893) και στις δοκιμασίες σωματικού στρες διαπιστώθηκαν σε παρόμοια επίπεδα ανάμεσα στους ασθενείς υπό ΑΚ και υπό ΠΚ. Τέλος, και οι δύο ομάδες ασθενών παρουσίασαν παρόμοιες αποκρίσεις της HRV κατά την ενεργητική ορθοστατική δοκιμασία και την δοκιμασία ισομετρικής άσκησης χειρολαβής. Συναφή ήταν τα ευρήματα και για τις αιμοδυναμικές αποκρίσεις και το BRS, με τις δύο ομάδες ασθενών να εμφανίζουν παρόμοια επίπεδα και αποκρίσεις κατά τις αντίστοιχες δοκιμασίες. Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας διδακτορικής διατριβής καταδεικνύουν ότι η διαδικασία της αιμοκάθαρσης προκαλεί έκδηλες μεταβολές στην λειτουργία του ΑΝΣ. Οι δείκτες της HRV σε ηρεμία επανέρχονται στα προ-ΑΚ επίπεδα τους αμέσως μετά την ολοκλήρωση της συνεδρίας, αλλά οι αποκρίσεις της HRV στο σωματικό στρες παραμένουν επηρεασμένες και επιστρέφουν στα προ-ΑΚ επίπεδα τους την ημέρα εκτός-ΑΚ. Επιπλέον, οι δείκτες της HRV δεν διαφέρουν σημαντικά ούτε στην ηρεμία, ούτε σε απόκριση σε νοητικό ή σωματικό στρες ανάμεσα στους ασθενείς υπό-ΑΚ και υπό-ΠΚ. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η λειτουργικότητα του ΑΝΣ δεν επηρεάζεται σημαντικά από την μέθοδο υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Ο εντοπισμός των ασθενών οι οποίοι παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού δυσλειτουργία του ΑΝΣ, πιθανά να αποτελέσει ουσιαστική βοήθεια για την μείωση του ατομικού κινδύνου εμφάνισης αρρυθμιών μέσω εφαρμογής εξατομικευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων στους ασθενείς αυτούς.