Χρονική κατανομή οξειδωτικών μεταβολών του εντερικού βλεννογόνου σε αποφρακτικό ίκτερο: επίπτωση στον εντερικό φραγμό

Abstract

Patients with obstructive jaundice, particularly when exposed to the added stress of an invasive diagnostic or therapeutic procedure, are prone to develop septic complications and renal dysfunction leading to high rates of morbidity and mortality. Experimental and clinical studies have shown that obstructive jaundice causes a dysfunction of the intestinal mucosa and by extension the intestinal barrier, leading to endotoxemia which seems to play an important role in the development of these complications. The absence of bile alters the function of the intestinal barrier without disrupting the continuity of the epithelium. The molecular mechanisms contributing to this phenomenon have not been elucidated. This thesis attempts to investigate the effect of experimental obstructive jaundice on the levels of oxidative stress in the intestinal mucosa over time. Previous studies have shown that the absence of intraluminal bile deprives the intestinal mucosa of its bacteriostatic, anti-endotoxin and trophic properties, leading to increased intraluminal bacteria and endotoxin and intestinal atrophy. These changes promote the movement of bacteria and endotoxins into the portal vein and subsequently, through a suppressed clearance capacity of Kupffer cells, due to cholestasis, into the systemic circulation. The results of the present study confirmed that obstructive jaundice led to an increase in oxidative stress in the intestine, as evidenced by an increase in lipid (PrMDA) and protein (PrC=O) peroxidation. For the oxidation of lipids the maximum value reaches 7 days and for proteins 14 days, because as more stable structures it takes more time for the oxygen metabolites to act on them. Endotoxemia and elevated bile salt concentrations are important stimulators of the production of reactive oxygen metabolites. The presence of oxidative stress in the gut contributes to the promotion of the apoptotic process and the inhibition of cell proliferation in the crypts, leading to mucosal atrophy. In conclusion, the results of the present study show that oxidative stress increases in obstructive jaundice over time in a specific time period. In any case, further studies are needed to clarify the mechanisms of action and the possible use of antioxidant substances to reverse the effect of oxidative stress on the intestinal mucosa before the further inclusion of these parameters in clinical practice.

Οι ασθενείς με αποφρακτικό ίκτερο, ιδιαίτερα όταν εκτίθενται στο επιπρόσθετο στρες ενός επεμβατικού διαγνωστικού ή θεραπευτικού χειρισμού, είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη σηπτικών επιπλοκών και νεφρικής δυσλειτουργίας που οδηγούν σε υψηλά ποσοστά νοσηρότητας και θνητότητας. Πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο αποφρακτικός ίκτερος προκαλεί δυσλειτουργία του εντερικού βλεννογόνου και κατ’ επέκταση του εντερικού φραγμού, οδηγώντας σε ενδοτοξιναιμία η οποία φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των επιπλοκών αυτών. Η απουσία χολής μεταβάλει τη λειτουργία του εντερικού φραγμού χωρίς να διασπά την συνέχεια του επιθηλίου. Οι μοριακοί μηχανισμοί που συμβάλουν στου φαινόμενο αυτό δεν έχουν αποσαφηνιστεί. Η παρούσα διδακτορική διατριβή επιχειρεί να διερευνήσει την επίδραση του πειραματικού αποφρακτικού ικτέρου στα επίπεδα οξειδωτικού στρες στον εντερικό βλεννογόνο στην πάροδο του χρόνου. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η απουσία χολής ενδοαυλικά, αποστερεί τον εντερικό βλεννογόνο από τις βακτηριοστατικές, αντί-ενδοτοξινικές και τροφικές της ιδιότητες, οδηγώντας σε αύξηση των βακτηριδίων και της ενδοτοξίνης ενδοαυλικά και σε εντερική ατροφία. Οι μεταβολές αυτές προάγουν την μετακίνηση βακτηρίων και ενδοτοξινών στην πυλαία φλέβα και ακολούθως, μέσω μιας κατασταλμένης εκκαθαριστικής ικανότητας των κυττάρων Kupffer, εξαιτίας της χολόστασης, στη συστηματική κυκλοφορία. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης επιβεβαίωσαν ότι ο αποφρακτικός ίκτερος οδήγησε σε αύξηση του οξειδωτικού στρες στο έντερο, όπως τεκμηριώνεται από την αύξηση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων (PrMDA) και των πρωτεϊνών (PrC=O). Για την οξείδωση των λιπιδών η μέγιστη τιμή φτάνει στις 7 ημέρες και για τις πρωτεΐνες στις 14 ημέρες, διότι σαν πιο σταθερές δομές χρειάζεται περισσότερος χρόνος για να επιδράσουν οι μεταβολίτες του οξυγόνου πάνω τους. Η ενδοτοξιναιμία και οι αυξημένες συγκεντρώσεις χολικών αλάτων αποτελούν σημαντικούς διεγέρτες της παραγωγής δραστικών μεταβολιτών οξυγόνου. Η παρουσία οξειδωτικού στρες στο έντερο συνεισφέρει στην προαγωγή της αποπτωτικής διεργασίας και στην αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού στις κρύπτες, οδηγώντας σε ατροφία του βλεννογόνου. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι το οξειδωτικό στρες αυξάνεται στον αποφρακτικό ίκτερο σε σχέση με την πάροδο του χρόνου σε συγκεκριμένη χρονική περίοδο. Οπωσδήποτε απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη διευκρίνιση των μηχανισμών δράσης και πιθανής χρήσης αντιοξειδωτικών ουσιών για την αναστροφή της επίδρασης του οξειδωτικού στρες στον εντερικό βλεννογόνο πριν την περαιτέρω ένταξη των παραμέτρων αυτών στην κλινική πράξη.