Μελέτη της οξυγόνωσης των σκελετικών μυών σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίων 2, 3 και 4

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) represents a major burden for healthcare systems globally, as a direct cause of morbidity and mortality and a major source of disability and poor quality of life. Exercise intolerance and cognitive impairment are common in CKD and their severity rises exponentially with progression towards end-stage kidney disease. Vascular dysfunction is a hallmark of CKD and previous studies showed that vascular dysfunction in different circulatory beds is progressively deteriorating with CKD severity. The aim of this study was to examine muscle skeletal oxygenation at rest, during an arterial occlusion-reperfusion test (to assess muscles’ oxidative capacity and microvascular reactivity), and during submaximal handgrip exercise in patients at different CKD stages (2, 3a, 3b, and 4) and controls without CKD. As secondary objectives, we examined cerebral oxygenation at rest and during submaximal handgrip exercise in the same individuals, parameters of macrovascular function [pulse wave velocity, (PWV), wave reflection parameters, and carotid intima-media thickness (cIMT)], as well as the associations between muscle and cerebral oxygenation and markers of macrovascular function. Ninety participants (18 per CKD stage 2, 3a, 3b, 4 and 18 controls without CKD, matched for age and sex) were included in the study. All participants underwent continuous measurement of muscle oxygenation via NIRS at rest, during occlusion-reperfusion and during a 3-min submaximal handgrip exercise (at 35% of their maximal voluntary contraction). In addition, cerebral oxygenation (O2Hb, HHb, tHb, Hbdiff) was assessed by NIRS at rest and during handgrip exercise. Arterial stiffness indices (PWV and wave reflection parameters), cIMT, cognitive and physical activity status were also evaluated. This study had several important findings. Resting muscle oxygenation did not differ among the study groups (Controls: 64.3±2.9, Stage 2: 63.8±4.2, Stage 3a: 64.1±4.1, Stage 3b: 62.3±3.3, Stage 4: 62.7±4.3 %; p=0.644). During occlusion, no significant differences among groups were detected in TSIocl magnitude- and occlusion-slope, suggesting that muscle’s oxidative capacity is similar between study groups. However, during reperfusion, patients with CKD exhibited a significantly slower increase in TSI (lower TSI slope), suggesting a lower capacity for oxygen delivery to demand. Importantly, patients with CKD showed a blunted hyperemic response compared with controls (7.7±4.4 vs 11.2±3.7%, p=0.002), suggesting a lower ability of the microvasculature to respond to a given stimulus. The TSImax and the hyperemic response (Controls: 11.2±3.7, Stage 2: 8.3±4.6, Stage 3: 7.8±5.5, Stage 3b: 7.3±4.4, Stage 4: 7.2±3.3; p=0.043) during reperfusion were progressively lower in the patient groups with more advanced CKD, and this followed a linear trend, indicating that microvascular reactivity is worsening with CKD severity. In multiple linear regression, high BMI and low eGFR levels were independently associated with the poor hyperemic response, whereas PWV and cIMT showed no such associations. During the handgrip exercise, muscle oxygenation (TSIaverage-decline) was marginally lower in CKD patients than controls (7.41±6.61 vs -11.14±7.67, p=0.067), but no significant differences were detected between CKD stages. The MMSE score was significantly reduced with advancing CKD stages (Controls: 29.2±1.2, Stage 2: 28.7±1.0, Stage 3a: 27.8±1.9, Stage 3b: 28.0±1.8, Stage 4: 27.6±1.5, p=0.019). Similar trends were observed for physical activity levels and handgrip strength. The average response in cerebral oxygenation during exercise was lower with advancing CKD stages (O2Hb: Controls: 2.50±1.54, Stage 2: 1.30±1.05, Stage 3a: 1.24±0.93, Stage 3b: 1.11±0.89, Stage 4: 0.97±0.80 μmol/l, p<0.001)). The average tHb response (index of regional blood volume) showed a similar decreasing trend (Controls: 2.23±1.89, Stage 2: 0.83±1.38, Stage 3a: 0.72±1.11, Stage 3b: 0.61±0.69, Stage 4: 0.67±1.51 μmol/l, p=0.003). No differences in HHb among groups were detected, suggesting no differences in oxygen extraction capacity between CKD and controls, as well as with advancing CKD. A decreased O2Hb response was associated with more impaired cognitive function, lower maximal handgrip strength and lower physical activity levels. In multiple linear regression, only low eGFR levels were independently associated with poor O2Hb response. In conclusion, this study showed that although there are no differences in muscle oxygenation at rest and during occlusion, the microvascular hyperemic response during reperfusion was significantly impaired in CKD and deteriorated in more advanced CKD stages. This impaired ability of microvasculature to respond to stimuli may be a crucial component of the adverse vascular profile of CKD patients and may contribute to exercise intolerance. As for cerebral hemodynamics, we found that brain activation during a mild physical task appears to decrease with advancing CKD as suggested by the smaller rise in cerebral oxygenation. This may contribute both to impaired cognitive function and reduced exercise tolerance with advancing CKD.

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, καθώς εμφανίζει υψηλό επιπολασμό (>10% του γενικού πληθυσμού), σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα, και επιπλέον πτωχή ποιότητα ζωής, αποτελώντας μία από τις κυριότερες πηγές αναπηρίας στην σύγχρονη εποχή. Η μειωμένη ικανότητα άσκησης και η γνωστική δυσλειτουργία είναι συχνές στη ΧΝΝ και η σοβαρότητά τους αυξάνεται εκθετικά με την πρόοδο προς το τελικό στάδιο της νόσου. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα της ΧΝΝ και προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε διάφορα σημεία του αγγειακού δικτύου επιδεινώνεται προοδευτικά με την εξέλιξη της ΧΝΝ προς το τελικό στάδιο. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να εξετάσει την οξυγόνωση των σκελετικών μυών σε ηρεμία, κατά τη διάρκεια ίσχαιμης περίδεσης-επαναιμάτωσης (για την αξιολόγηση της οξειδωτικής ικανότητας και μικροαγγειακής αντιδραστικότητας των σκελετικών μυών) και κατά τη διάρκεια υπομέγιστης άσκησης χειρολαβής, σε ασθενείς με διαφορετικά στάδια ΧΝΝ (2, 3α, 3β και 4) καθώς και μάρτυρες χωρίς ΧΝΝ. Ως δευτερεύοντες στόχοι, εξετάστηκαν η εγκεφαλική οξυγόνωση σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της υπομέγιστης άσκησης χειρολαβής στα ίδια άτομα, παράμετροι μακροαγγειακής λειτουργίας [ταχύτητα σφυγμικού κύματος (PWV), παράμετροι ανάκλασης κυμάτων και πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων (cIMT)], καθώς και τις συσχετίσεις μεταξύ της μυϊκής και εγκεφαλικής οξυγόνωσης και των δεικτών της μακροαγγειακής λειτουργίας. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 90 συμμετέχοντες (18 ανά στάδιο 2, 3α, 3β, 4 της ΧΝΝ και 18 μάρτυρες χωρίς ΧΝΝ, που αντιστοιχίστηκαν ως προς την ηλικία και το φύλο). Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε συνεχή μέτρηση της μυϊκής οξυγόνωσης μέσω NIRS σε ηρεμία, κατά τη διάρκεια της ίσχαιμης περίδεσης-επαναιμάτωσης και κατά τη διάρκεια μιας 3-λεπτης υπομέγιστης άσκησης χειρολαβής (στο 35% της μέγιστης εκούσιας συστολής). Επιπλέον, η εγκεφαλική οξυγόνωση (O2Hb, HHb, tHb, Hbdiff) αξιολογήθηκε με την χρήση του NIRS σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της άσκησης χειρολαβής. Αξιολογήθηκαν επίσης οι δείκτες αρτηριακής δυσκαμψίας (PWV και παράμετροι ανάκλασης κυμάτων), το cIMT, η γνωστική ικανότητα και η φυσική δραστηριότητα. Η διδακτορική αυτή διατριβή είχε πολλά σημαντικά ευρήματα. Η μυϊκή οξυγόνωση κατά την ηρεμία δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων μελέτης (Μάρτυρες: 64,3±2,9, Στάδιο 2: 63,8±4,2, Στάδιο 3α: 64,1±4,1, Στάδιο 3β: 62,3±3,3, Στάδιο 4: 62,7±4,3 %, p=0,644). Κατά τη διάρκεια της ίσχαιμης περίδεσης, δεν εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφορά το εύρος και της κλίσης μείωσης του TSI, γεγονός που υποδηλώνει ότι η οξειδωτική ικανότητα των μυών είναι παρόμοια μεταξύ των ομάδων μελέτης. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης, οι ασθενείς με ΧΝΝ παρουσίασαν σημαντικά βραδύτερη αύξηση του TSI (χαμηλότερη κλίση αύξησης του TSI), καθώς και ελαττωμένη υπεραιμική απόκριση σε σύγκριση με τους μάρτυρες χωρίς ΧΝΝ (7,7±4,4 έναντι 11,2±3,7%, p=0,002), γεγονός που υποδηλώνει χαμηλότερη ικανότητα του μικροαγγειακού συστήματος να ανταποκρίνεται σε ένα δεδομένο ερέθισμα με αγγειοδιαστολή και παροχής οξυγόνου στη ζήτηση (oxygen delivery-to-demand). Μάλιστα, το TSImax και η μικροαγγειακή υπεραιμική απόκριση (Μάρτυρες: 11,2±3,7, Στάδιο 2: 8,3±4,6, Στάδιο 3α: 7,8±5,5, Στάδιο 3β: 7,3±4,4, Στάδιο 4: 7,2±3,3 %, p=0,043) κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης ήταν προοδευτικά χαμηλότερα στους ασθενείς με πιο προχωρημένη ΧΝΝ, και αυτό ακολούθησε μια γραμμική τάση, υποδεικνύοντας ότι η μικροαγγειακή αντιδραστικότητα επιδεινώνεται παράλληλα με τη σοβαρότητα της ΧΝΝ. Στην πολυπαραγοντική γραμμική παλινδρόμηση, ο υψηλός ΔΜΣ και τα χαμηλά επίπεδα eGFR συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με την χαμηλότερη υπεραιμική απόκριση, ενώ η PWV και το cIMT όχι. Κατά τη διάρκεια της άσκησης χειρολαβής, η μυϊκή οξυγόνωση (TSIaverage-decline) ήταν οριακά χαμηλότερη στους ασθενείς με ΧΝΝ σε σχέση με τους μάρτυρες (7,41±6,61 έναντι -11,14±7,67, p=0,067), αλλά δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των σταδίων ΧΝΝ. Η συνολική βαθμολογία του MMSE μειώθηκε σημαντικά με την πρόοδο των σταδίων της ΧΝΝ (Μάρτυρες: 29,2±1,2, Στάδιο 2: 28,7±1,0, Στάδιο 3α: 27,8±1,9, Στάδιο 3β: 28,0±1,8, Στάδιο 4: 27,6±1,5, p=0,019). Παρόμοιες τάσεις παρατηρήθηκαν για τα επίπεδα σωματικής δραστηριότητας και τη δύναμη χειρολαβής. Η μέση μεταβολή της εγκεφαλικής οξυγόνωσης κατά την άσκηση ήταν χαμηλότερη με την πρόοδο των σταδίων της ΧΝΝ (O2Hb: Έλεγχοι: 2,50±1,54, Στάδιο 2: 1,30±1,05, Στάδιο 3α: 1,24±0,93, Στάδιο 3β: 1,11±0,89, Στάδιο 4: 0,97±0,80 μmol/l, p<0,001)). Η μέση μεταβολή της tHb (δείκτης του τοπικού εγκεφαλικού όγκου αίματος) παρουσίασε παρόμοια τάση (Μάρτυρες: 2,23±1,89, Στάδιο 2: 0,83±1,38, Στάδιο 3α: 0,72±1,11, Στάδιο 3β: 0,61±0,69, Στάδιο 4: 0,67±1,51 μmol/l, p=0,003). Δεν εντοπίστηκαν διαφορές στην HHb μεταξύ των ομάδων, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν υπάρχουν διαφορές στην ικανότητα απόσπασης του οξυγόνου μεταξύ των ατόμων με ΧΝΝ και των μαρτύρων, ούτε μεταξύ των διαφορετικών σταδίων ΧΝΝ. Τα παραπάνω ευρήματα υποδηλώνον χαμηλότερη εγκεφαλική ενεργοποίηση στους ασθενείς με ΧΝΝ, η οποία επιδεινώνεται με την εξέλιξη της νόσου προς τα προχωρημένα στάδια. Αξίζει να σημειωθεί πως, η χαμηλότερη εγκεφαλική οξυγόνωση συσχετίστηκε με χειρότερη γνωστική λειτουργία, χαμηλότερη μέγιστη δύναμη χειρολαβής και χαμηλότερα επίπεδα σωματικής δραστηριότητας. Στην πολυπαραγοντική γραμμική παλινδρόμηση, ο μόνος παράγοντας που συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την μειωμένη μέση μεταβολή της O2Hb κατά την άσκηση ήταν το eGFR. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη έδειξε ότι, παρόλο που δεν υπάρχουν διαφορές στην οξυγόνωση των σκελετικών μυών σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της ίσχαιμης περίδεσης, η μικροαγγειακή υπεραιμική απόκριση κατά την επαναιμάτωση είναι σημαντικά μειωμένη στη ΧΝΝ και επιδεινώνεται παράλληλα με την εξέλιξη της νόσου. Αυτή η μειωμένη ικανότητα της μικροκυκλοφορίας να ανταποκρίνεται σε ερεθίσματα μπορεί να αποτελεί καίρια συνιστώσα του δυσμενούς αγγειακού προφίλ των ασθενών με ΧΝΝ και να συμβάλλει στη μειωμένη επάρκεια άσκησης. Όσον αφορά την εγκεφαλική οξυγόνωση, διαπιστώσαμε ότι η ενεργοποίηση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια της άσκησης φαίνεται να μειώνεται προοδευτικά κατά την εξέλιξη της ΧΝΝ, όπως υποδηλώνεται από τη χαμηλότερη αύξηση της εγκεφαλικής οξυγόνωσης και του ολικού όγκου αίματος. Αυτό μπορεί να συμβάλει τόσο στην εξασθενημένη γνωστική λειτουργία όσο και στη μειωμένη ανοχή στην άσκηση ασθενών με προχωρημένη ΧΝΝ.