Μελέτη των βιοδεικτών προαδρενομεδουλλίνης (MR-pro ADM) και pancreatic stone protein (PSP) σε επεισόδια εμπύρετων λοιμώξεων παιδιατρικών ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και η συμβολή τους στην έκβασή τους

Abstract

The current study was designed, aiming to investigate the kinetics and prognostic value of pancreatic stone protein (PSP) and mid-regional proadrenomedullin (MR-proADM) during episodes of febrile neutropenia (FN) in children with haematological malignancies. In total, 70 FN episodes in 70 children with hematological malignancies were prospectively evaluated. For each patient/episode, we collected demographic data, underlying malignancy, date of admission, vital signs, fever characteristics, duration and severity of neutropenia and positivity of blood cultures. Total blood counts and biochemical exams were routinely performed in all patients. Plasma specimens for CRP, PCT and MR-proADM and whole blood for PSP were collected at the onset of each episode and before the administration of the first dose of antibiotic treatment. All above-mentioned biomarkers were measured on day 1, day 3, and day 7. The outcome and survival of children were evaluated during the study period until day 28. The performance of each marker in identifying sepsis or severe sepsis was assessed as area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Of 70 episodes of febrile neutropenia, in 17 (24%) a bacterial/fungal infection was documented. Criteria for sepsis were fulfilled for 31 (44%) and 7 (10%) patients were admitted to PICU. Gram-negative bacteria were obtained in 13 (19%) episodes, Gram-positive in 2 (3%) episodes, and an invasive fungal infection (candidemia) was documented in 2 (3%) episodes. Gram-negative organisms isolated were Pseudomonas aeruginosa (5), E. coli (4), Klebsiella pneumonia (2) and Citrobacter koseri (2). Overall all-cause mortality on day 28 was 4% (3 patients) while 67 patients (96%) underwent defervescence, eradication of bacteremia and resolution of infection. All patients were neutropenic at onset and the median value of WBC and absolute neutrophil count (ANC) were 1300 (range: 10-14000/μL) and 100 (range: 0-500/μL), respectively. The median values of all biomarkers were higher on day 1 and differed significantly between patients with and without sepsis. The specificity of PSP, MR-proADM, PCT and CRP were 0.82, 0.70, 0.83 και 0.57 respectively. The sensitivity of PSP, MR-proADM, PCT and CRP were 0.84, 0.74, 0.53 and 0.88 respectively. The AUC (area under the curve) of PSP, MR-proADR, CRP and PCT were 0.80 (CI 95%: 0.67 – 0.92), 0.68 (CI 95%: 0.50 – 0.86), 0.67 (CI 95%: 0.52 – 0,82) and 0.70 (CI 95%: 0.51 – 0,87) respectively. Both PSP and MR-proADM are promising markers for early diagnosis of sepsis and bacteremia in febrile neutropenic children with hematological malignancies. PSP has the higher AUC compared to CRP and MR-proADM with a higher sensitivity and specificity and could predict high risk patients for sepsis and sepsis related complications (ICU transfer, bacteremia, death). Additionally, both can be useful for the early diagnosis of severe infection and for the triage of patients based on the risk of sepsis. Further studies are required to understand the diagnostic accuracy of both tests particularly alone and in a minor grade in combination in predicting the outcome of high-risk febrile neutropenic children with hematological malignancies not only at the onset of the episode but also during its course.

Σκοπός της μελέτης ήταν ο έλεγχος της κινητικής των πρωτεϊνών PSP και MR-pro ADM κατά τη διάρκεια επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας παιδιών με αιματολογικές κακοήθειες και της χρησιμότητάς τους ως προγνωστικών δεικτών νοσηρότητας και θνητότητας. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 70 περιστατικά εμπύρετης ουδετεροπενίας παιδιών με αιματολογική κακοήθεια. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε γενική αίματος, έλεγχο βιοχημικού προφίλ και σε προσδιορισμό των CRP, PCT, MR-proADM και PSP κατά τις μέρες 1, 3 και 7. 17 ασθενείς (24%) εκδήλωσαν μικροβιαιμία/μυκηθαιμία εκ των οποίων σε 15 απομονώθηκαν βακτήρια και σε 2 μύκητες. Σηψαιμία εκδήλωσαν 31 (44%) ασθενείς, ενώ 7 (10%) εισήχθησαν στην ΜΕΝ Παίδων. Η συνολική θνητότητα την ημέρα 28 ανήλθε στο 4% (3 ασθενείς), ενώ σε 67 ασθενείς (96%) έγινε εκρίζωση της βακτηριαίμιας/μυκηθαιμίας. Η διάμεση τιμή της PSP ήταν υψηλή κατά την έναρξη του επεισοδίου (179ng/ml) και μειώθηκε σημαντικά την ημέρα 3 και την ημέρα 7 (80 και 75ng/ml, αντίστοιχα). Παρομοίως, η διάμεση τιμή της CRP ανήλθε στο 7.08mg/dl την ημέρα 1 και ελαττώθηκε στο 3.04mg/dl την ημέρα 3 και στο 4.60mg/dl την ημέρα 7. Η διάμεση τιμή της MR-proADM ανήλθε στο 0.314nmol/l την ημέρα 1 και κατέγραψε αύξηση την ημέρα 3 (0.333nmol/l) και την ημέρα 7 (0.609nmol/l). Τέλος, η διάμεση τιμή της PCT ανήλθε στα 3 ng/mL την ημέρα 1 και κατέγραψε μείωση την ημέρα 3 (2 ng/mL) και την ημέρα 7 (0.29 ng/mL). Από τους 4 βιοδείκτες, οι τιμές της PSP και της MR-pro ADM διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ ασθενών με ή χωρίς BSI. Συγκεκριμένα, η διάμεση τιμή της PSP ανήλθε στο 174 ng/l (εύρος: 81-560ng/ml) στους ασθενείς με μικροβιαιμία έναντι 89 ng/l (εύρος: 21-600ng/ml) εκείνων χωρίς (p<0.03). Παρομοίως, η διάμεση τιμή της MR-proADM των παιδιών με θετική αιμοκαλλιέργεια ανήλθε στο 0.526 nmol/l (εύρος: 0-0.973) έναντι 0.297 (εύρος: 0-2.729) σε παιδιά με αρνητική (p=0.04). Από τους 4 βιοδείκτες, η PSP και η MR-proADM διέφεραν σημαντικά μεταξύ ασθενών με ή χωρίς σηψαιμία. Συγκεκριμένα, η διάμεση τιμή της PSP ανήλθε στο 179 ng/l (εύρος: 77-560 ng/ml) στους ασθενείς με σηψαιμία έναντι 80 ng/l (εύρος: 21-600ng/ml) εκείνων χωρίς σηψαιμία (p<0.00001). Επίσης, η διάμεση τιμή της MR-proADM των παιδιών με σηψαιμία ανήλθε στο 0.559 nmol/l (εύρος: 0.05-2.729) έναντι 0.196 nmol/l εκείνων χωρίς σηψαιμία (εύρος: 0.05-0.858) (p=0.02). Η ανάλυση της διακριτικής ικανότητας των βιοδεικτών στην πρόβλεψη σηψαιμίας ανέδειξε AUC των PSP, MR-proADR, PCT και CRP στο 0.80 (CI 95%: 0.67 – 0.92), 0.68 (CI 95%: 0.50 – 0.86), 0.70 (CI 95%: 0.51 – 0,87) και 0.67 (CI 95%: 0.52 – 0,82), αντίστοιχα. Η PSP είχε την υψηλότερη AUC συγκριτικά με την CRP, την PCT και την MR-proADM καθώς επίσης και πολύ υψηλές τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας. Η PSP αποτελεί έναν ικανό βιοδείκτη πρώιμης διάκρισης ασθενών που θα εκδηλώσουν σηψαιμία και βακτηριαιμία σε παιδιά με αιματολογικές κακοήθειες και εμπύρετη ουδετεροπενία. Όσον αφορά την MR-proADR, συνοδεύεται από υψηλή ευαισθησία, ειδικότητα και AUC και δύναται να συμβάλλει μόνος η συνδυαστικά στην διάκριση ασθενών υψηλού κινδύνου για σηψαιμία και μικροβιαιμία. Αμφότεροι οι νεότεροι βιοδείκτες δύνανται να συμβάλουν προγνωστικά στην διάκριση ασθενών υψηλού κινδύνου σοβαρής λοίμωξης και στην διαστρωμάτωση των ασθενών με κίνδυνο εκδήλωσης σηψαιμίας.