Η επίδραση της ενδοπεριτοναϊκής έγχυσης της ρεγοραφενίμπης στην περιτοναϊκή διασπορά του καρκίνου του παχέος εντέρου μετά κυτταρομείωση σε επίμυες

Abstract

Introduction: Peritoneal metastases are the 3rd most common site of metastasis in colorectal cancer, after the liver and lungs, and are associated with a very poor prognosis and quality of life. Cytoreduction combined with intraperitoneal chemotherapy is the most effective treatment strategy in selected patients with resectable colorectal cancer and peritoneal dissemination. Regorafenib is an orally administered, pleiotropic, chemotherapeutic agent with a role in colon cancer non-responsive to conventional regimens. The purpose of this experimental study is to estimate the safety and effectiveness profile of its intraperitoneal administration in an experimental model. Methods: This study is a randomized, prospective, double-blind trial in rats. It begins with the cultivation of the HT-29 cancer cell line and their implantation in the peritoneal cavity of 48 rats, on day 0 (T0). After 28 days (T1), the animals were randomly and equally allocated into 4 groups of 12. Group A underwent median laparotomy and intraperitoneal administration of NaCl 0.9%, group B cytoreduction (CRS), group C intraperitoneal chemotherapy (IPEC) with regorafenib and group D CRS + IPEC. After 28 more days (T2), the animals were sacrificed, and various parameters such as body weight (BW), peritoneal carcinomatosis index (ePCI) and ascites’ weight were estimated. Results: At T1, all groups of rats showed BW without significant difference and developed peritoneal carcinomatosis to a similar extent. At T2, however, significant BW differences emerged between the experimental groups and the control group, as well as a difference in the comparison of group B vs D (p<0.05). ePCI was significantly reduced in group B (7±2.1) and D (5.7±1.9) compared to the other groups, but no significant difference was observed between them (p>0.05). The same pattern was observed in IL-6 and TNF-α levels, while in ascites weight a significant difference emerged between all groups (p<0.05).Conclusions: IPEC with regorafenib seems to be feasible and safe, with no significant toxicity in rats, and there seems to be some additive effect when combined with CRS. Further research is required before we can assess its effect on humans.

Εισαγωγή: Οι περιτοναϊκές μεταστάσεις είναι η 3η συχνότερη θέση μετάστασης στον ορθοκολικό καρκίνο, μετά το ήπαρ και τους πνεύμονες και συνδέονται με πολύ χαμηλή πρόγνωση και ποιότητα ζωής. Η κυτταρομείωση σε συνδυασμό με την ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία, συνιστούν την πλέον αποτελεσματική στρατηγική αντιμετώπισης σε επιλεγμένους ασθενείς, με εξαιρέσιμο ορθοκολικό καρκίνο και περιτοναϊκή διασπορά. Η ρεγοραφενίμπη είναι ένας, από του στόματος χορηγούμενος, χημειοθεραπευτικός παράγοντας με πλειοτροπική δράση, που έχει θέση στον καρκίνο του παχέος εντέρου που δεν ανταποκρίνεται στα συνήθη σχήματα. Σκοπός της πειραματικής αυτής μελέτης είναι να ελέγξει την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης της στις περιτοναϊκές εμφυτεύσεις σε πειραματικό μοντέλο. Μέθοδοι: Η μελέτη αυτή αφορά τυχαιοποιημένη, προοπτική, διπλή τυφλή δοκιμή σε επίμυες. Ξεκινά με την καλλιέργεια της καρκινικής κυτταρικής σειράς ΗΤ-29 και την εμφύτευση τους στην περιτοναϊκή κοιλότητα 48 επίμυων, την ημέρα 0 (Τ0). Μετά από 28 ημέρες (Τ1), τα πειραματόζωα κατανεμήθηκαν τυχαία και ισόποσα σε 4 ομάδες των 12. Στην ομάδα Α διενεργήθηκε μέση λαπαροτομία και ενδοπεριτοναϊκή έγχυση NaCl 0.9%, στην ομάδα Β κυτταρομείωση (CRS), στην ομάδα Γ ενδοπεριτοναϊκή χημειοθεραπεία (IPEC) με ρεγοραφενίμπη και στην ομάδα Δ συνδυασμός CRS και IPEC. Μετά από ακόμη 28 ημέρες (Τ2), έγινε θυσία των ζώων, εκτίμηση διαφόρων παραμέτρων, όπως το βάρος σώματος (ΒΣ), ο δείκτης περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης (ePCI), το βάρος του ασκίτη και λήφθηκαν βιολογικά δείγματα για περαιτέρω εξετάσεις. Αποτελέσματα: Τη χρονική στιγμή Τ1, όλες οι ομάδες επίμυων εμφάνισαν ΒΣ χωρίς σημαντική διαφορά και ανέπτυξαν καρκινωμάτωση περιτοναίου σε παρόμοιο βαθμό. Τη χρονική στιγμή Τ2, ωστόσο, αναδείχθηκαν σημαντικές διαφορές ΒΣ μεταξύ των πειραματικών ομάδων και της ομάδας ελέγχου, αλλά και διαφορά στη σύγκριση της ομάδας Β vs Δ (p<0.05). Ο ePCI ήταν σημαντικά μειωμένος στην ομάδα Β (7±2.1) και Δ (5.7±1.9) σε σχέση με τις άλλες ομάδες, αλλά δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη σύγκριση μεταξύ τους (p>0.05), παρά μόνο μία τάση για χαμηλότερη τιμή. Ίδιο μοτίβο παρατηρήθηκε και στα επίπεδα IL-6 και TNF-α, ενώ στο βάρος του ασκίτη αναδείχθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ όλων των ομάδων (p<0.05). Συμπεράσματα: Η IPEC με ρεγοραφενίμπη δείχνει να είναι εφικτή και ασφαλής, χωρίς ιδιαίτερη τοξικότητα στους επίμυες, ενώ φαίνεται να υπάρχει κάποια αθροιστική δράση όταν συνδυάζεται με την CRS. Περαιτέρω έρευνα χρειάζεται προτού εκτιμήσουμε την επίδραση της στον άνθρωπο.