Συσχέτιση των νευροϊνιδίων χαμηλού μοριακού βάρους (NfL) και άλλων γενετικών βιοδεικτών με τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από τη χορήγηση χημειοθεραπείας

Abstract

Background and Objective: There is compelling experimental evidence that neurofilament light chain (NfL) could sensitively be detected in serum as a biomarker of neuro-axonal damage induced by chemotherapy. We sought to assess the significance of measuring serum NfL (sNfL) in the clinical setting of paclitaxel-induced peripheral neurotoxicity (PIPN). Materials and methods: We longitudinally measured sNfL in breast cancer patients, scheduled to receive the 12-weekly paclitaxel-based regimen. Patients were clinically examined by means of the Total Neuropathy Score–clinical version (TNSc), while sNfL levels were quantified, using the highly-sensitive Simoa technique, before the onset of chemotherapy (baseline), after 2 (week 2) and 3 (week 3) weekly courses, and at the end of chemotherapy (week 12). Results: Among 59 included patients (mean age: 53.1 ± 11.5 years), 33 (56%) developed grade 0-1 and 26 (44%) grade 2-3 PIPN at week 12. A significant longitudinal increase of sNfL levels from baseline to week 12 was determined, whereas patients with TNSc grade 2-3 PIPN had significantly increased sNfL levels at week 12, compared to those with grade 0-1 PIPN. Receiver-operated characteristics (ROC) analysis defined a value of NfL of > 85 pg/mL at week 3 as the best discriminative determination to predict the development of grade 2-3 PIPN at week 12 (sensitivity 46.2%, specificity 84.8%). The logistic binary regression analysis revealed that age > 50 years and the cutoff of >85 pg/mL of sNfL levels at week 3 independently predicted the development of grade 2-3 PIPN at week 12 with a sensitivity of 46%, a specificity of 91%, and positive and negative predictive values of 75% and 67%, respectively. Conclusions: NfL levels seem to be a valuable biomarker of neuro-axonal injury in PIPN. An early increase of this biomarker after a 3-weekly chemotherapy course can be a predictive marker of final PIPN severity.

Εισαγωγή και Σκοπός: Η νευρο-αξονική βλάβη ως αποτέλεσμα της χημειοθεραπείας αυξάνει τα επίπεδα των νευροϊνιδίων χαμηλού μοριακού βάρους σε πειραματόζωα, με αποτέλεσμα να ανιχνεύονται σε δείγματα ορού αίματος (sNfL-serum neurofilament light chain). Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή κλινικά δεδομένα. Μελετήσαμε την αξία του προσδιορισμού των επιπέδων των sNfL, ως βιοδείκτη έκβασης της περιφερικής νευροτοξικότητας (ΠΝ) σχετιζόμενης με την πακλιταξέλη. Υλικά και Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός των επιπέδων sNfL σε διαδοχικά δείγματα περιφερικού αίματος ασθενών με καρκίνωμα μαστού που βρίσκονταν σε πρόγραμμα εβδομαδιαίας χημειοθεραπείας με 12 κύκλους πακλιταξέλης. Τα επίπεδα sNfL μετρήθηκαν με την υπερευαίσθητη μέθοδο SIMOA-QUANTERIX, προ της έναρξης χημειοθεραπείας (baseline), μετά τον 2o κύκλο (εβδομάδα 2), τον 3ο (εβδομάδα 3) και στο τέλος της χημειοθεραπείας (εβδομάδα 12). Η κλινική εκτίμηση της περιφερικής νευροπάθειας (ΠΝ) έγινε με την κλίμακα Τotal neuropathy score-clinical (TNSc). Αποτελέσματα: Συμπεριλήφθηκαν 59 ασθενείς (μέση ηλικία: 53.1 ± 11.5 έτη), από τους οποίους οι 33 (56%) παρουσίασαν βαθμού 0-1 και οι 26 (44%) βαθμού 2-3 περιφερική νευροπάθεια την εβδομάδα 12. Αναδείχθηκε σημαντική προοδευτική αύξηση των επιπέδων sNfL από την έναρξη της χημειοθεραπείας μέχρι την εβδομάδα 12, ενώ οι ασθενείς με βαθμού 2-3 περιφερική νευροπάθεια είχαν σημαντικά αυξημένα επίπεδα sNfL την εβδομάδα 12, συγκριτικά με αυτούς που είχαν περιφερική νευροπάθεια βαθμού 0-1. Η ανάλυση καμπύλης ROC έδειξε ότι μία τιμή sNfL > 85 pg/mL την εβδομάδα 3 αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα ανάπτυξης βαθμού 2-3 ΠΝ την εβδομάδα 12 (ευαισθησία 46.2%, ειδικότητα 84.8%). Η ανάλυση με λογιστική παλινδρόμηση έδειξε ότι η ηλικία > 50 ετών και η τιμή sNfL > 85 pg/mL την εβδομάδα 3 αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ανάπτυξης ΠΝ βαθμού 2-3 την εβδομάδα 12 με ευαισθησία 46%, ειδικότητα 91% και θετική και αρνητική προγνωστική αξία 75% και 67%, αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Τα sNfL φαίνεται να αποτελούν ισχυρό προγνωστικό βιοδείκτη νευρο-αξονικής βλάβης, ενώ η πρώιμη αύξηση των επιπέδων τους μετά από 3 κύκλους εβδομαδιαίας χημειοθεραπείας κατέχει σημαντική προβλεπτική αξία για την τελική έκβαση της περιφερικής νευροπάθειας σχετιζόμενης με πακλιταξέλη.