Διερεύνηση του ρόλου των Cranberries (Vaccinium macrocarpon) στη μικροβιακή χλωρίδα της γυναίκας

Abstract

Background: Τhe adherence of p-fimbriated Escherichia coli (E. coli) to urothelial cells leading to recurrent urinary tract infections (rUTIs) may be prevented by proanthocyanidins (PACs) contained in American cranberries. Purpose: The purpose of this clinical trial was to assess the clinical utility of prophylactic use of high-dose PACs daily in women with a history of rUTIs. Materials and methods: Adult women aged with a history of rUTIs, defined as ≥2 within a 6-month period or ≥3 within a 12- month period were enrolled and randomized in two groups to receive either Cysticlean containing 240mg twice daily for 15 days followed by a maintenance dose of 240mg daily afterwards in the treatment arm, or placebo in the control arm for a 12-months period. At initial and quarterly study visits, urine samples, vaginal and rectal swabs were collected for detection of E. coli strains. The primary study endpoints were the number of urinary tract infections (UTIs) and changes in Quality of Life (QoL), assessed by the 36-Item Short Form Survey (SF-36) questionnaire. Secondary outcome measures were the number of women experiencing at least three UTIs, the UTI-free survival period, the number of positive E. coli colony- forming unit (cfu) in vaginal and rectal swabs, the asymptomatic bacteriuria events, and any adverse events. Results: 172 adult women of median age 40 years old (range 19-82) were enrolled in this randomized, placebo-controlled, double-blinded clinical trial. 160 subjects were analyzed, after excluding 12 patients due to poor compliance with treatment or/and follow-up visits. The primary objective of the study was reached as the number of UTIs was significantly lower in the intervention arm compared to placebo (Incidence rate ratio IRR 0.49, p<0.001). In addition, QoL assessed with SF-36 health change score was found slightly improved in patients treated with PACs. The numbers of E. coli isolates detected in vaginal (IRR 0.71, p-value<0.001) and in rectal swabs (IRR 0.87, p-value<0.001), respectively were also significantly decreased. No adverse events were reported. Conclusion: The use of 240mg PACs (CysticleanTM) daily was associated with a reduction of UTIs and an improvement in QoL compared to placebo treatment during a 12-month period in women with a history of rUTIs, supporting its use as prophylaxis in this patient population. Trial registration: Clinicaltrials.gov, identifier NCT03032003

Θεωρητικό υπόβαθρο: Η προσκόλληση των στελεχών Escherichia coli (E. coli) με ινίδια τύπου P στα ουροθηλιακά κύτταρα που οδηγεί σε υποτροπιάζουσες λοιμώξεις ουροποιητικού, δύναται να προληφθεί από τις προανθοκυανιδίνες (PACs) οι οποίες αποτελούν τη βασική δραστική ουσία του American cranberry (Vaccinium Macrocarpon). Σκοπός: Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτελεί η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της καθημερινής προληπτικής χρήσης σκευάσματος υψηλής δόσης PACs (Cysticlean 240mg) σε γυναίκες με ιστορικό υποτροπιάζουσων λοιμώξεων ουροποιητικού. Υλικά και μέθοδοι: Για το σκοπό αυτό, 172 ενήλικες γυναίκες με ιστορικό υποτροπιάζουσων λοιμώξεων ουροποιητικού (οριζόμενων ως τουλάχιστον 2 επεισόδια οξείας, μη επιπλεγμένης κυστίτιδας στο διάστημα των τελευταίων 6 μηνών είτε τουλάχιστον 3 αντίστοιχα επεισόδια στο διάστημα των τελευταίων 12 μηνών) ελέγχθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν σε δυο ομάδες ώστε να λάβουν είτε Cysticlean 240mg ανά 12 ώρες για τις πρώτες 15 μέρες και ανά 24 ώρες μετέπειτα στην ομάδα παρέμβασης, είτε αντίστοιχα εικονικό φάρμακο στην ομάδα ελέγχου, για συνολικό διάστημα παρακολούθησης 12 μηνών. Στην αρχική και σε κάθε τριμηνιαία τακτική επίσκεψη (3ος, 6ος, 9ος, 12ος μήνας), συλλέχθηκαν δείγματα ούρων (μεσότητας ούρησης), κολπικά και ορθικά επιχρίσματα προς καλλιέργεια με σκοπό την ανίχνευση στελεχών E. coli. Ο αριθμός των κλινικών υποτροπών λοιμώξεων ουροποιητικού (UTIs) και οι αλλαγές στην ποιότητα υγείας -Quality of Life (QoL)-, βάσει αποτελεσμάτων του ερωτηματολογίου 36-Item Short Form Survey (SF-36) αποτέλεσαν τους κύριους ερευνητικούς στόχους της διδακτορικής διατριβής. Ακολούθως, ο αριθμός των γυναικών που κατά τη διάρκεια της μελέτης εμφάνισαν τουλάχιστον τρεις λοιμώξεις ουροποιητικού με κλινική συμπτωματολογία στο διάστημα 12 μηνών, το μέσο χρονικό διάστημα ελεύθερο συμπτωμάτων (UTI-free survival period), ο αριθμός των αποικιών E. coli στα κολπικά και στα ορθικά επιχρίσματα, τα επεισόδια ασυμπτωματικής μικροβιουρίας και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες του Cysticlean 240mg είτε του εικονικού φαρμάκου, αποτέλεσαν τους δευτερεύοντες ερευνητικούς στόχους, στα πλαίσια διερεύνησης της αποτελεσματικότητας του Cysticlean 240mg στην πρόληψη των κλινικών υποτροπών οξείας, μη επιπλεγμένης κυστίτιδας σε γυναίκες με ιστορικό υποτροπιάζουσων λοιμώξεων ουροποιητικού. Αποτελέσματα: 172 ενήλικες γυναίκες ηλικίας 19-82 ετών (μέση ηλικία 40 ετών) εντάχθηκαν σε αυτή την διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη. Μετά τον αποκλεισμό 12 ασθενών λόγω κακής συμμόρφωσης με τη χορήγηση της αγωγής είτε με τις τακτικές επισκέψεις, στην τελική ανάλυση συμπεριελήφθησαν δείγματα από 160 γυναίκες. Ένας από τους κύριους ερευνητικούς στόχους της κλινικής μελέτης επετεύχθη καθώς ο αριθμός των καταγεγραμμένων κλινικών υποτροπών στην ομάδα παρέμβασης ήταν στατιστικά σημαντικά μικρότερος από τον αντίστοιχο στην ομάδα ελέγχου (Incidence rate ratio IRR 0.49, p<0.001). Επιπρόσθετα, η ποιότητα ζωής (βάσει των αποτελεσμάτων του ερωτηματολογίου SF-36) παρατηρήθηκε ήπια βελτιωμένη στις ασθενείς που έλαβαν αγωγή με PACs. Το μέσο χρονικό διάστημα ελεύθερο συμπτωμάτων ήταν 7 μήνες στην ομάδα παρέμβασης, στατιστικά μεγαλύτερο από μόνο 4 μήνες στην ομάδα ελέγχου (p- value<0.001). Ο αριθμός των ανιχνεύσιμων στελεχών E. coli στα κολπικά (IRR 0.71, p-value<0.001) και στα ορθικά επιχρίσματα (IRR 0.87, p-value<0.001) αντίστοιχα, εμφανίστηκε σημαντικά μειωμένος στην ομάδα παρέμβασης. Τέλος, η χρήση του Cysticlean φάνηκε να ασκεί προστατευτική δράση έναντι της συχνότητας εμφάνισης ασυμπτωματικής μικροβιουρίας (IRR 0.54, 95% Cl 0.40-0.73, p-value<0.001), ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες είτε του Cysticlean 240mg είτε του εικονικού φαρμάκου, κατά τη διάρκεια της μελέτης. Συμπεράσματα: Η καθημερινή χρήση του Cysticlean 240mg συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του αριθμού κλινικών υποτροπών λοίμωξης ουροποιητικού και με βελτίωση της ποιότητας ζωής συγκριτικά με τη χρήση εικονικού φαρμάκου, κατά τη διάρκεια 12 μηνών μελέτης, σε γυναίκες με πρόσφατο ιστορικό υποτροπιάζουσων λοιμώξεων ουροποιητικού, υποστηρίζοντας την αποτελεσματικότητά του ως προληπτικό μέτρο σε αυτό τον πληθυσμό. Trial registration: Clinicaltrials.gov, identifier NCT03032003