Διαχρονική μελέτη γνωστικών και ψυχιατρικών συμπτωμάτων σε αυτοάνοσα νοσήματα: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)

Abstract

OBJECTIVES AND RESEARCH AIMS: Systemic lupus erythematosus (SLE) often has neuropsychiatric manifestations (NPSLE), including cognitive impairment (CI), depression and anxiety, which can adversely affect mental and physical health as well as illness adaptation. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) has been proved sensitive for detecting CI in several medical conditions but only four studies have tested its properties in SLE patients. The First Research Aim (1) of this study was to evaluate the Greek version of MoCA as a screening tool for CI in SLE. The Second Research Aim (2) was to assess the CI prevalence in non-NPSLE, NPSLE and clinical controls with Rheumatoid Arthritis (RA) as determined through neuropsychological testing (NPT). The Third Research Aim (3) was to identify the most prominent differences among the three patient groups on specific cognitive domains, mental (depression and anxiety) and physical health indices (pain, physical health quality of life and fatigue). Only a few studies have examined the course of CI in SLE patients over time, with most of them reporting stability or improvement. The Fourth Research Aim (4) was to examine changes in CI, mental and physical health indices over a 1-year period. The Fifth (5) & Sixth (6) Research Aims derived from the Common Sense-Self Regulation Model (CS-SRM) describing the interplay between illness representations (IR) and coping strategies (CS) as they impact physical and mental health. Specifically, we examined if the change of IR and CS over a 1-year period mediates the concurrent changes in mental (depression & anxiety) and physical health variables (health quality status, physical well-being & pain) in the entire sample of Inflammatory Rheumatic Disease (IRD) patients. In view of previous reports that IRD patients’ mental health can influence their physical functioning, the Seventh Research Aim (7) examined whether the change of Depression & Anxiety symptoms mediates the concurrent one-year changes in physical health variables in the total sample of IRD patients. Finally, the Eighth Research Aim (8) addressed the role of cognitive functioning in the illness adaptation process by testing the mediating effect of the one-year changes in CI on the concurrent changes in mental health variables and physical health variables in IRD patients. PATIENTS AND METHODS: Study 1 examined the First Research Aim: Seventy-one SLE patients were evaluated using MoCA and an extensive NPT, incorporating the cognitive domains suggested by the ACR. The criterion validity of MoCA was assessed through receiver operating characteristic (ROC) analyses using three different case definitions: i) against normative population data, ii) & iii) against average performance of a comparison group of RA patients, to adjust for possible confounding effects of chronic illness and inflammatory processes on cognitive performance. The effect of patient- and disease-related parameters on the MoCA was examined. The remaining research aims (2-8) were examined within the context of Study 2: Eighty-two non-NPSLE, 36 NPSLE and 99 RA patients were evaluated at baseline using extensive NPT while 64, 26 and 61 of the patients, respectively, returned at the one-year follow-up. Cognitive indices were computed from the NPT while patients were, also, administered questionnaires assessing mental- and physical health, IR and CS. The Second Research Aim (2) was based on two different CI definitions (CI1 and C12) against normative data. Chi-square tests were used to compare patient groups on proportions. For the Third Research Aim (3), group differences on age- and education- adjusted z cognitive scores as well as on mental- and physical- health scores were tested with one-way ANOVAs. For the Fourth Research Aim (4), non-NPSLE, NPSLE and RA patients were retested at one-year follow-up in all the aforementioned cognitive, mental and physical health measures. Composite scores were computed to index verbal memory indices, verbal fluency, and visuomotor coordination speed and along with self-rated mental and physical scores were submitted to 2 (time points) by 3 (groups) mixed-design ANOVA controlling for disease duration. Change in CI classifications over time was assessed using the McNemar’s test. For the remaining Research Aims (5-8), we applied repeated measures mediated regressions using MEMORE. RESULTS: Research Aim 1: the MoCA score was affected by education level, but not by other demographic or clinical variables. The optimal cutoff for detecting CI, as defined on the basis of normative data, was 23/30 points, demonstrating 73% sensitivity and 75% specificity. A cutoff of 22/30 points, using NPT profiles of the RA group, exhibited higher sensitivity (100%, based on both definitions) and specificity (87% and 90%, depending on the definition). The standard cutoff of 26/30 points displayed excellent sensitivity (91–100%) with significant expenses in specificity (43–45%). Research Aim 2: according to the first CI definition, the frequency of impairment was higher in the NPSLE group (91.4%) as compared to the non-NPSLE group (73.2%), but not significantly different than the RA group (80.8%). Based on the second CI definition, rates were comparable among groups (31.7% in non-NPSLE, 48.6% in NPSLE and 36.4% in RA patients). Research Aim 3: pairwise Bonferroni-adjusted tests indicated worse performance of the NPSLE patients in verbal short-term and working memory, abstract reasoning, lexical knowledge and immediate episodic recall compared to the RA group, and in immediate and delayed episodic recall compared to the non-NPSLE patients who performed higher than the RA group in a visuomotor coordination efficiency test. Group effects on abstract reasoning, lexical knowledge, visuomotor coordination efficiency as well as immediate recall and retention persisted after controlling for depression, anxiety and pain severity. The three groups displayed similar rates for presence of significant mental health symptoms (ranging between 29.5% and 55.6%). Additionally, NPSLE patients scored higher than non-NPSLE patients on the physical impact subscale, even after controlling for disease duration. Research Aim 4: longitudinal performance improved at similar rates on the verbal memory indices, verbal fluency, and visuomotor coordination speed across groups, although CI classification remained stable across time points. Anxiety symptom severity (but not depression) was significantly reduced across groups, although anxiety prevalence rates remained stable across time. Longitudinal mediation models (LMM) addressing the Research Aims 5 and 6, demonstrated significant direct & total effects but nonsignificant indirect effects on Depression & Anxiety through IR & CS. Regarding physical health outcomes, only significant direct effects on Health Quality Status were detected through timeline, personal & treatment control IR. Research Aim 7 revealed a significant indirect effect with anxiety mediating physical well-being change. Research Aim 8 demonstrated significant direct & total effects on Depression & Anxiety through each of the mediating cognitive indices tested. Moreover, the Immediate Memory Recall (IMR) and the Semantic Verbal Fluency (SVF) displayed significant indirect effects on Depression while the Delayed Memory Recall (DMR) exhibited a significant indirect effect on Anxiety. Regarding the physical health indices only the direct effect on Health Quality Status through SVF was revealed. CONCLUSIONS: This study highlights the significant burden incurred by CI, mental and physical health symptoms which varies significantly between non-NPSLE, NPSLE and RA patients. Longitudinally, improvement and stability were detected in specific cognitive indices with a few differences among groups while CI prevalence remained stable in all groups. Anxiety burden was relieved in time while depression and physical burden resisted. Cognition was revealed to have specific mediating effects on the change of mental adjustment overtime. Mental adjustment was, also, influenced by IR and CS without generating robust evidence. Anxiety was the only factor that mediated the change of physical well-being over time. Although, further research is needed to establish the interplay of these factors, the current findings can possibly have clinical applications that can further assist in the management of IRD patients.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟΙ ΣΚΟΠΟΙ: Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) συχνά έχει νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (ΝΨΣΕΛ), συμπεριλαμβανομένων της γνωστικής δυσλειτουργίας (ΓΔ), της κατάθλιψης και του άγχους που δύνανται να επιδράσουν αρνητικά στην ψυχική και σωματική υγεία, όπως και στην προσαρμογή στη νόσο. Η δοκιμασία Montreal Cognitive Assessment (MoCA) έχει αποδειχτεί ευαίσθητη για την ανίχνευση της ΓΔ σε επιμέρους νόσους αλλά μόνο τέσσερις μελέτες έχουν εξετάσει τις ψυχομετρικές της ιδιότητες σε ασθενείς με ΣΕΛ. Ο Πρώτος Ερευνητικός Σκοπός (1) της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ελληνικής έκδοσης της MoCA για την ανίχνευση της ΓΔ στον ΣΕΛ. Ο Δεύτερος Ερευνητικός Σκοπός (2) ήταν η αξιολόγηση του επιπολασμού της ΓΔ σε ασθενείς με μη-ΝΨΣΕΛ, ΝΨΣΕΛ και κλινικούς μάρτυρες με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (ΡΑ) βάσει της επίδοσης τους σε νευροψυχολογικές δοκιμασίες (ΝΨΔ). Ο Τρίτος Ερευνητικός Σκοπός (3) ήταν η αναγνώριση των πιο εμφανών διαφορών μεταξύ των τριών ομάδων ασθενών σε συγκεκριμένους γνωστικούς τομείς, την ψυχική (κατάθλιψη & άγχος) και σωματική υγεία (πόνος, σωματική ποιότητα ζωής και κόπωση). Λίγες μόνο μελέτες έχουν εξετάσει διαχρονικά την πορεία της ΓΔ στο ΣΕΛ, με τις περισσότερες να αναφέρουν σταθερότητα ή βελτίωση. Ο Τέταρτος Ερευνητικός Σκοπός (4) ήταν η εξέταση των μεταβολών στη ΓΔ, την ψυχική & σωματική υγεία σε διάστημα ενός έτους. Ο Πέμπτος (5) & Έκτος (6) Ερευνητικοί Σκοποί προέκυψαν από το Μοντέλο Αυτορρύθμισης - Κοινής Λογικής που περιγράφει την αλληλεπίδραση των αναπαραστάσεων νόσου (ΑΝ) και στρατηγικών διαχείρισης (ΣΔ) καθώς επηρεάζουν την σωματική και ψυχική υγεία. Συγκεκριμένα, εξετάσαμε αν η αλλαγή στις ΑΝ και ΣΔ κατά την περίοδο ενός έτους διαμεσολαβεί τις ταυτόχρονες μεταβολές στην ψυχική (κατάθλιψη & άγχος) και σωματική υγεία (κατάσταση ποιότητας υγείας, σωματική ευεξία & πόνος) σε ολόκληρο το δείγμα ασθενών με Φλεγμονώδη Ρευματικά Νοσήματα (ΦΡΝ). Βάσει προηγούμενων μελετών που αναφέρουν ότι η ψυχική υγεία ασθενών με ΦΡΝ μπορεί να επηρεάσει τη σωματική τους λειτουργικότητά, ο Έβδομος Ερευνητικός Σκοπός (7) εξέτασε αν η αλλαγή της Κατάθλιψης & του Άγχους διαμεσολαβεί τις ταυτόχρονες μεταβολές στις μεταβλητές σωματικής υγείας, μέσα σε ένα έτος, στο συνολικό δείγμα ασθενών με ΦΡΝ. Τέλος, ο Όγδοος Ερευνητικός Σκοπός (8), εστίασε στο ρόλο της γνωστικής λειτουργικότητας στη διαδικασία προσαρμογής στην ασθένεια εξετάζοντας τη διαμεσολαβητική επίδραση των αλλαγών στη ΓΔ σε διάστημα ενός έτους στις ταυτόχρονες μεταβολές σε μεταβλητές ψυχικής και σωματικής υγείας ασθενών με ΦΡΝ. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ο Πρώτος Ερευνητικός Σκοπός (1) εξετάστηκε στη Μελέτη 1: Εβδομήντα ένας ασθενείς με ΣΕΛ αξιολογήθηκαν με τη MoCA και ενδελεχείς ΝΨΔ, συγκαταλέγοντας τους προτεινόμενους από το Αμερικάνικο Κολέγιο Ρευματολογίας γνωστικούς τομείς. Η εγκυρότητα κριτηρίου της MoCA εξετάστηκε μέσω αναλύσεων ROC (καμπύλες λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη) χρησιμοποιώντας τρεις διαφορετικούς ορισμούς περιπτώσεων: i) έναντι κανονιστικών δεδομένων πληθυσμού, ii) & iii) έναντι της μέσης επίδοσης ασθενών με ΡΑ, που χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα σύγκρισης για την προσαρμογή πιθανών συγχυτικών επιδράσεων στη γνωστική επίδοση, σχετικών με τις φλεγμονώδεις διεργασίες και τη χρόνια ασθένεια. Μελετήθηκε κι η επίδραση παραμέτρων σχετικών με τους ασθενείς και τη νόσο. Οι υπόλοιποι ερευνητικοί σκοποί (2-8) εξετάστηκαν στη Μελέτη 2: Ογδόντα δύο μη-ΝΨΣΕΛ, 36 ΝΨΣΕΛ και 99 ΡΑ ασθενείς εξετάστηκαν κατά την έναρξη της μελέτης με ενδελεχείς ΝΨΔ ενώ 64, 26 και 61 (κατά αντιστοιχία) ασθενείς επέστρεψαν στη 2η εξέταση ένα χρόνο μετά. Γνωστικοί δείκτες υπολογίστηκαν μέσω των ΝΨΔ ενώ χορηγήθηκαν, επίσης, ερωτηματολόγια αξιολόγησης ψυχικής & σωματικής υγείας, ΑΝ και ΣΔ. Ο Δεύτερος Ερευνητικός Σκοπός (2) βασίστηκε σε δύο διαφορετικούς ορισμούς ΓΔ (CI1 και C12) έναντι κανονιστικών δεδομένων. Δοκιμασίες Χ τετράγωνο χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν τις ομάδες ασθενών σε ποσοστά. Για τον Τρίτο Ερευνητικό Σκοπό (3), οι διαφορές ομάδων σε γνωστικές τιμές z (προσαρμοσμένες βάσει ηλικίας και εκπαίδευσης) καθώς και σε βαθμολογίες αξιολόγησης ψυχικής και σωματικής υγείας εξετάστηκαν με Αναλύσεις Διασποράς μιας Κατεύθυνσης (one-way ANOVAs). Για τον Τέταρτο Ερευνητικό Σκοπό (4), ασθενείς με μη-ΝΨΣΕΛ, ΝΨΣΕΛ και ΡΑ επανεξετάστηκαν ένα χρόνο αργότερα σε όλες τις προαναφερθείσες μετρήσεις γνωστικής λειτουργικότητας, ψυχικής και σωματικής υγείας. Σύνθετες βαθμολογίες μετατράπηκαν σε δείκτες λεκτικής μνήμης, λεκτικής ευχέρειας και ταχύτητας οπτικο-κινητικού συντονισμού και μαζί με τις αυτό-αναφερόμενες βαθμολογίες ψυχικής και σωματικής υγείας εξετάστηκαν με 2 (χρονικές φάσεις) επί 3 (ομάδες ασθενών) ANOVA μικτού σχεδιασμού ελέγχοντας για την επίδραση της διάρκειας της νόσου. Η χρονική μεταβολή της κατηγοριοποίησης ΓΔ εξετάστηκε με τη δοκιμασία McNemar. Για τους υπόλοιπους Ερευνητικούς Σκοπούς (5-8), εφαρμόσαμε παλινδρομήσεις διαμεσολάβησης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων με τη χρήση του προγράμματος MEMORE. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Ερευνητικός Σκοπός 1: Η βαθμολογία της MoCA επηρεάστηκε από το εκπαιδευτικό επίπεδο κι όχι από άλλες δημογραφικές ή κλινικές μεταβλητές. Το βέλτιστο cutoff για την ανίχνευση της ΓΔ, βάσει των κανονιστικών δεδομένων ήταν 23/30 βαθμοί, με 73% ευαισθησία και 75% ειδικότητα. Το cutoff των 22/30 βαθμών, βάσει της βαθμολογίας ΝΨΔ ασθενών ΡΑ, εκδήλωσε υψηλότερη ευαισθησία (100% βάσει και των δύο ορισμών) και ειδικότητα (87% και 90%, ανάλογα με τον ορισμό). Το τυπικό cutoff των 26/30 βαθμών επέδειξε άριστη ευαισθησία (91–100%) με σημαίνουσες απώλειες στην ειδικότητα (43–45%). Ερευνητικός Σκοπός 2: Σύμφωνα με τον πρώτο ορισμό ΓΔ, η συχνότητα ΓΔ ήταν υψηλότερη στην ομάδα ΝΨΣΕΛ (91.4%) συγκριτικά με την ομάδα μη-ΝΨΣΕΛ (73.2%), αλλά μη σημαντικά διαφορετική από αυτή της ομάδας ΡΑ (80.8%). Σύμφωνα με το δεύτερο ορισμό ΓΔ, τα ποσοστά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ ομάδων (31.7% στους μη-ΝΨΣΕΛ, 48.6% στους ΝΨΣΕΛ και 36.4% στους ΡΑ ασθενείς). Ερευνητικός Σκοπός 3: Οι κατά ζεύγη συγκρίσεις Bonferroni επέδειξαν κατώτερη επίδοση των ΝΨΣΕΛ ασθενών στη λεκτική βραχρύχρονη μνήμη και μνήμη εργασίας, αφηρημένο συλλογισμό, λεξιλογική γνώση και άμεση επεισοδιακή ανάκληση σε σύγκριση με τους ασθενείς ΡΑ και την άμεση και καθυστερημένη επεισοδιακή ανάκληση σε σύγκριση με τους μη-ΝΨΣΕΛ ασθενείς, οι οποίοι είχαν καλύτερη επίδοση από τους ασθενείς ΡΑ στην αποτελεσματικότητα οπτικο-κινητικού συντονισμού. Οι επιδράσεις ομάδας στον αφηρημένο συλλογισμό, λεξιλογική γνώση, αποτελεσματικότητα οπτικο-κινητικού συντονισμού όπως και στην άμεση ανάκληση και μνημονική διατήρηση παρέμειναν σημαντικές μετά και τον έλεγχο κατάθλιψης, άγχους και έντασης πόνου. Οι τρεις ομάδες εκδήλωσαν παρόμοια ποσοστά για την παρουσία σημαντικών συμπτωμάτων ψυχικής υγείας (εύρος μεταξύ 29.5% και 55.6%). Επιπρόσθετα, οι ασθενείς ΝΨΣΕΛ είχαν υψηλότερη βαθμολογία από τους ασθενείς μη-ΝΨΣΕΛ στην κλίμακα σωματικής επίδρασης, ακόμα και μετά τον έλεγχο της διάρκειας της νόσου. Ερευνητικός Σκοπός 4: η διαχρονική επίδοση βελτιώθηκε με παρόμοιο τρόπο στους δείκτες λεκτικής μνήμης, λεκτικής ευχέρειας και ταχύτητας οπτικο-κινητικού συντονισμού σε όλες τις ομάδες, αν και η κατηγοριοποίηση ΓΔ παρέμεινε διαχρονικά σταθερή. Η ένταση συμπτωμάτων άγχους (αλλά όχι της κατάθλιψης) μειώθηκε σημαντικά σε όλες τις ομάδες, παρόλο που τα ποσοστά επιπολασμού παρέμειναν διαχρονικά σταθερά. Τα Διαχρονικά Μοντέλα Διαμεσολάβησης (ΔΜΔ) που αφορούν τους 5o & 6o Ερευνητικούς Σκοπούς, προσδιόρισαν σημαντικές άμεσες και συνολικές αλλά μη σημαντικές έμμεσες επιδράσεις στην Κατάθλιψη και το Άγχος μέσω των ΑΝ & ΣΔ. Αναφορικά με τους δείκτες σωματικής υγείας ανιχνεύθηκαν μόνο σημαντικές άμεσες επιδράσεις στο δείκτη Κατάστασης Ποιότητας Υγείας (ΚΠΥ) μέσω των ΑΝ χρονικής πορείας, προσωπικού ελέγχου και ελέγχου μέσω θεραπείας. Ο Ερευνητικός Σκοπός 7 αποκάλυψε μόνο μια σημαντική έμμεση επίδραση με το άγχος να διαμεσολαβεί την αλλαγή στη σωματική ευεξία. Ο Ερευνητικός Σκοπός 8 προσδιόρισε σημαντικές άμεσες και συνολικές επιδράσεις στην Κατάθλιψη και το Άγχος μέσω κάθε ένα διαμεσολαβητικού γνωστικού δείκτη που εξετάστηκε. Επιπρόσθετα, η Άμεση Μνημονική Ανάκληση κι η Σημασιολογική Γλωσσική Ευχέρεια (ΣΓΕ) επέδειξαν σημαντικές έμμεσες επιδράσεις στην Κατάθλιψη ενώ η Καθυστερημένη Μνημονική Ανάκληση επέφερε σημαντική έμμεση επίδραση στο Άγχος. Όσον αφορά τους δείκτες σωματικής υγείας, αποκαλύφθηκε μόνο η σημαντική άμεση επίδραση της ΣΓΕ στην ΚΠΥ. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Αυτή η μελέτη επισημαίνει την επιβάρυνση που επέρχεται από τα συμπτώματα ΓΔ, ψυχικής και σωματικής υγείας τα οποία διαφέρουν σημαντικά μεταξύ μη-ΝΨΣΕΛ, ΝΨΣΕΛ και ΡΑ ασθενών. Διαχρονικά, βελτίωση και σταθερότητα εντοπίστηκαν σε συγκεκριμένους γνωστικούς τομείς με επιμέρους διαφορές μεταξύ των ομάδων ενώ ο επιπολασμός ΓΔ παρέμεινε σταθερός σε όλες τις ομάδες. Η επιβάρυνση άγχους μειώθηκε διαχρονικά ενώ η κατάθλιψη και η σωματική επιβάρυνση επέμεινε. Οι γνωστικές λειτουργίες βρέθηκαν να έχουν συγκεκριμένες διαμεσολαβητικές επιδράσεις στη μεταβολή της ψυχικής υγείας στο χρόνο. Η ψυχική υγεία επηρεάστηκε, επίσης, από ΑΝ και ΣΔ χωρίς να προκύπτουν ισχυρές αποδείξεις. Το άγχος ήταν ο μόνος παράγοντας που διαμεσολάβησε τη διαχρονική αλλαγή της σωματικής ευεξίας. Αν και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη διαπίστωση της αλληλεπίδρασης αυτών των παραγόντων, τα τρέχοντα ευρήματα δύνανται να έχουν κλινικές εφαρμογές που μπορούν να βοηθήσουν περαιτέρω στη διαχείριση των ασθενών με ΦΡΝ.