Ηπατικές εκδηλώσεις του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών στην εφηβεία

Abstract

Objective: To study the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and circulating hepatokines (organokines produced by the liver cells) in adolescents with polycystic ovary syndrome (PCOS) vs. healthy controls. Materials and methods: Adolescent girls, aged 13-21 years, at least 2 years after menarche, were eligible to enter the study. The diagnosis of PCOS was based on the Rotterdam criteria whereas NAFLD was assessed by liver ultrasound, liver elastography and calculated indices (Fatty liver index - FLI, Liver fat score - LFS, Lipid accumulation product - LAP, ALT/triglycerides, Hepatic steatosis index - HSI, PCOS hepatic steatosis index, Visceral adiposity index – VAI, Fibrosis-4 index – FIB-4, NAFLD fibrosis score - NFS, ΒARD score, AST to Platelet Ratio Index – APRI, and BAAT score). Serum concentrations of fibroblast growth factor (FGF21), selenoprotein P and fetuin A were measured with ELISA (Εnzyme Linked Immunosorbent Assay).Results: A total of 87 adolescents, 47 with PCOS and 40 controls, with mean age 15,31 (± SD 1,55) years participated in the study and underwent clinical, laboratory and imaging evaluation. Adolescents with PCOS vs. controls had a higher prevalence of NAFLD diagnosed both by ultrasound (22,7% vs. 6,1%, p=0,046) and HSI (40.9% vs. 14.2%, p=0,010), and significantly worse LFS, FLI, and ALT/triglycerides scores (p=0,019, p=0,007 and p=0,009 respectively). Nevertheless, there was no significant difference in hepatic fibrosis (assessed by Fibroscan®) between adolescents with PCOS and controls. Adolescents with PCOS and concurrent NAFLD had significantly worse hyperandrogenism, insulin resistance and lipid parameters than adolescents with PCOS and healthy liver [free androgen index (FAI) 5,31(IQR=5,69) vs. 3,05(3,48), p=0,034; HOMA-IR 3,16(2,03) vs. 2,02(0,89), p=0,002; LDL 94,07±29,08 vs. 77,56±20,21, p=0,031; and triglycerides 75,00(31,00) vs. 51,50(30,90), p=0,019]. Regression analysis revealed that 1 pg/mL increase of FGF21, increased by 1% the odds of diagnosing NAFLD by ultrasound, when all other parameters remained unchanged. Selenoprotein P and Sex hormone binding globulin (SHBG) were lower in adolescents with PCOS than controls. Additionally, selenoprotein P was associated with testosterone levels and FAI (r=0,325, p=0,007 and r=0,361, p=0,002) while SHBG was associated with several metabolic parameters. Conclusion: The prevalence of NAFLD was higher in adolescents with PCOS than controls. Hepatokines were associated with metabolic and hyperandrogenism parameters and could be used as biomarkers for fatty liver. The burden of liver steatosis in PCOS, which is evident from adolescence, suggests routine screening of all adolescents with PCOS for NAFLD.

Σκοπός: Πρωτεύων στόχος της παρούσας έρευνας ήταν να μελετηθεί η παρουσία λιπώδους νόσου του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) σε έφηβες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (polycystic ovary syndrome - PCOS) συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες. Δευτερεύων στόχος ήταν η σύγκριση μεταξύ των δύο ομάδων (PCOS – μαρτύρων) των επιπέδων των ηπατοκινών οι οποίες είναι οργανοκίνες παραγόμενες από το ήπαρ και σχετίζονται με τη μετάδοση μεταβολικών πληροφοριών από το ήπαρ στην περιφέρεια. Υλικό – Μέθοδος: Στην έρευνα συμπεριλήφθηκαν έφηβες ηλικίας 13-21 ετών στις οποίες είχαν παρέλθει τουλάχιστον 2 έτη από την εμμηναρχή. Η διάγνωση του PCOS έγινε βάσει των κριτηρίων του Rotterdam. Η παρουσία NAFLD αξιολογήθηκε με υπερηχογράφημα ήπατος, ελαστογραφία ήπατος και δείκτες υπολογιζόμενους από βιοχημικές παραμέτρους (Fatty liver index - FLI, Liver fat score - LFS, Lipid accumulation product - LAP, ALT/τριγλυκερίδια ορού, Hepatic steatosis index - HSI, PCOS hepatic steatosis index, Visceral adiposity index – VAI, Fibrosis-4 index – FIB-4, NAFLD fibrosis score - NFS, ΒARD score, AST to Platelet Ratio Index – APRI, και BAAT score). Ο προσδιορισμός των επιπέδων των ηπατοκινών (Fibroblast growth factor – FGF21, Selenoprotein P, fetuin A) έγινε με τη ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA (Εnzyme Linked Immunosorbent Assay). Αποτελέσματα: Στην έρευνα συμμετείχαν συνολικά 87 έφηβες (47 έφηβες με PCOS και 40 μάρτυρες), με μέση ηλικία 15,31 (± SD 1,55) έτη. Στις έφηβες με PCOS, συγκριτικά με τις μάρτυρες, βρέθηκε αυξημένος επιπολασμός NAFLD τόσο με το υπερηχογράφημα (22,7% vs. 6,1%, p=0,046) όσο και τον δείκτη HSI (40,9% vs. 14,2%, p=0,010), με σημαντικά υψηλότερες τιμές στους δείκτες LFS, FLI, και ALT/τριγλυκερίδια (p=0,019, p=0,007 και p=0,009 αντίστοιχα). Ωστόσο, δεν βρέθηκε αντίστοιχη διαφορά στην ηπατική ίνωση, όπως αξιολογήθηκε με το Fibroscan®, ανάμεσα στις δύο ομάδες. Οι έφηβες με PCOS και ηπατική στεάτωση είχαν σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό υπερανδρογονισμό, ινσουλινοαντίσταση και δυσλιπιδαιμία σε σχέση με εκείνες που είχαν μόνο PCOS [free androgen index (FAI) 5,31(IQR=5,69) vs. 3,05(3,48), p=0,034; HOMA-IR 3,16(2,03) vs. 2,02(0,89), p=0,002; LDL 94,07±29,08 vs. 77,56±20,21, p=0,031; τριγλυκερίδια 75,00(31,00) vs. 51,50(30,90), p=0,019]. Ο fibroblast growth factor 21 (FGF21) ήταν προγνωστικός της ηπατικής στεάτωσης, καθώς αύξηση του FGF21 κατά 1 pg/mL, αύξησε κατά 1% την πιθανότητα διάγνωσης λιπώδους διήθησης του ήπατος υπερηχογραφικά, όταν οι υπόλοιπες παράμετροι παρέμειναν αμετάβλητες. Τα επίπεδα των selenoprotein P και sex hormone binding globulin (SHBG) βρέθηκαν σημαντικά χαμηλότερα στις έφηβες με PCOS από τις μάρτυρες. Η selenoprotein P παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με την τεστοστερόνη και τον FAI (r=0,325, p=0,007 και r=0,361, p=0,002) ενώ η SHBG παρουσίασε πληθώρα συσχετίσεων με μεταβολικές παραμέτρους. Συμπεράσματα: Οι έφηβες με PCOS είχαν αυξημένο επιπολασμό λιπώδους νόσου του ήπατος από τις μάρτυρες. Οι ηπατοκίνες συσχετίστηκαν τόσο με τις μεταβολικές παραμέτρους όσο και με τα ανδρογόνα, με προγνωστική αξία για τη διάγνωση της NAFLD. Η συννοσηρότητα του PCOS με τη λιπώδη νόσο του ήπατος ήδη από την εφηβεία, συνιστά έλεγχο ρουτίνας του ήπατος στις έφηβες με PCOS, στοχεύοντας στην έγκαιρη διάγνωση πιθανής ηπατικής νόσου, πιθανώς και με τη χρήση ηπατοκινών.