Συνδυασμός φωτοκαταλυτικών μετασχηματισμών για την σύνθεση ετεροκυκλικών αζωτούχων ενώσεων

Abstract

In this dissertation, three photocatalytic methodologies yielding synthetically useful heterocyclic N-containing compounds are described. A common feature of these methodologies is the use of a new strategy wherein two different photocatalysts are combined in a single synthetic operation (one pot). The main goal is the development of photocascades that rapidly transform simple and readily accessible furan substrates into polycyclic products, without the need to purify the intermediates. Another common feature is the exploitation of the green and sustainable reagent, singlet oxygen, for the preparation of the precursors.In Chapter 2, the synthesis of polycyclic alkaloid frameworks or erythrina natural products is presented. The sequence developed makes use of photocatalyzed energy transfer processes to generate singlet oxygen and set up the substrates for the second photocatalyzed reaction, wherein electron transfer generates carbon-centered radicals for cyclizations that give the final bicyclic products. The use of an innovative strategy where two different photocatalysts are combined in a single synthetic operation (one pot) is described. The first dye (methylene blue) can be deactivated (switched off) by DIPEA after its role has been completed so that a second photocatalyst ([Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6) can take over to genetate radicals which give the final complex frameworks. Starting from essentially flat molecules, a rapid increase in molecular complexity takes place yielding three-dimensionally complex structures, such as, the erythina alkaloid Erythrosotidienone and the common intermediate for the synthesis of Erysotramidine.In Chapter 3, a new photocatalytic ring expansion reaction that transforms γ-lactams into 2-pyridones is described. The reaction is triggered upon formation of a radical and was inspired by a late-stage oxidation commonly observed in fungal metabolism. The reaction can be included in a one pot protocol combining two different photocatalysts. For the second photocatalysis, eosin or iridium can be used. The former organic dye with its lower reduction capabilities was used to cleave a C-I bond; reactivity not previously seen for this mild photocatalyst. In this study, eosin was shown to have the ability to cleave a C-I bond activated by a -OMe group beta to the iodide.In Chapter 4, the synthesis of a series of colibactin warhead model compounds is reported. These were used to provide new insight into two key mechanisms in colibactin chemistry. An explanation is provided for why the colibactin warhead sometimes undergoes a ring expansion-addition reaction sequence to give fused cyclobutyl products, while, at other times, nucleophiles add directly to the cyclopropyl unit (as when DNA adds to colibactin). Finally, some evidence that Cu(II) chelated to colibactin may catalyze an important oxidation of the colibactin-DNA adduct is provided. The Cu(I) generated as a result could then also play a role in inducing double strand breaks in DNA.

Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται τρεις φωτοκαταλυτικές μεθοδολογίες για τη σύνθεση χρήσιμων ετεροκυκλικών αζωτούχων ενώσεων. Κοινό χαρακτηριστικό των μεθοδολογιών είναι ο καινοτόμος συνδυασμός δύο διαφορετικών φωτοκαταλυτών σε διεργασία μίας φιάλης (one pot). Σκοπός είναι τα τελικά επιθυμητά προϊόντα να συντεθούν μέσω αλλεπάλληλων φωτοχημικών αντιδράσεων χωρίς τον καθαρισμό των ενδιαμέσων, ξεκινώντας από απλά φουράνια. Ένα δεύτερο κοινό χαρακτηριστικό είναι η αξιοποίηση του πράσινου και βιώσιμου οξειδωτικού, οξυγόνου απλής κατάστασης, για τη σύνθεση των πρόδρομων ενώσεων.Στο Κεφάλαιο 2 παρουσιάζεται η σύνθεση πολυκυκλικών ενώσεων που ανήκουν στην υποκατηγορία αλκαλοειδών Ερυθρίνα. Κατά την πρώτη φωτοκαταλυόμενη διαδικασία παράγεται οξυγόνο απλής κατάστασης μέσω μεταφοράς ενέργειας. Κατά τη δεύτερη φωτοκαταλυόμενη διαδικασία πραγματοποιείται η επιθυμητή κυκλοποίηση που δίνει το βασικό σκελετό των αλκαλοειδών μέσω μεταφοράς ηλεκτρονίου και μηχανισμού ριζών. Παρουσιάζεται για πρώτη φορά η στρατηγική συνδυασμού δύο διαφορετικών φωτοκαταλυτών για την πραγματοποίηση μια σειράς αντιδράσεων σε ένα μόνο συνθετικό στάδιο. Ο πρώτος φωτοκαταλύτης ΜΒ (μπλε του μεθυλενίου) απενεργοποιείται με την βοήθεια της βάσης DIPEA, αφού ολοκληρώσει τον σκοπό του. Έπειτα, δρα ο δεύτερος φωτοκαταλύτης ([Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6) προς το σχηματισμό των τελικών επιθυμητών ενώσεων. Η αύξηση της μοριακής πολυπλοκότητας είναι ραγδαία καθώς από σχεδόν επίπεδα μόρια ανοικοδομήθηκαν τρισδιάστατες δομές, όπως το φυσικό προϊόν Erythrosotidienone, που συντέθηκε για πρώτη φορά σε δύο βήματα, και η πρόδρομη ένωση του φυσικού προϊόντος Erysotramidine.Στο Κεφάλαιο 3 παρουσιάζεται μία νέα επέκταση δακτυλίου ξεκινώντας από πενταμελείς γ-λακτάμες προς εξαμελείς 2-πυριδόνες. Η συγκεκριμένη μετατροπή γίνεται μέσω ριζών και έχει παρατηρηθεί σε ένα τελικό στάδιο οξείδωσης στο μεταβολισμό κάποιων φυτοπαθαγόνων μυκήτων. Όλες οι διεργασίες μπορούν να πραγματοποιηθούν και σε μία φιάλη (one pot) συνδυάζοντας δύο διαφορετικούς φωτοκαταλύτες. Για την δεύτερη φωτοκατάλυση χρησιμοποιείται εκτός από ιρίδιο και η οργανική χρωστική εωσίνη (eosin, ΕΥ). Ο συγκεκριμένος οργανικός φωτοκαταλύτης έχει χαμηλές αναγωγικές δυνατότητες και η αναγωγική απόσπαση του ιωδίου από την εωσίνη δεν είναι ευρέως γνωστή. Παρουσιάζεται η ικανότητα της εωσίνης να πραγματοποιεί την επιθυμητή αναγωγική διάσπαση C-I, μόνο όταν υπάρχει μια μεθόξυ ομάδα σε β-θέση ως προς το ιώδιο, η οποία έχει ενεργοποιητικό ρόλο.Στο Κεφάλαιο 4, αναφέρεται η σύνθεση μιας σειράς ενώσεων που αποτελούν δομικά ανάλογα της κολιμπακτίνης με σκοπό τη διερεύνηση δύο βασικών μηχανισμών που σχετίζονται με αυτήν. Αρχικά, δίνεται μια εξήγηση γιατί η κεφαλή της κολιμπακτίνης κάποιες φορές υφίσταται μια αντίδραση επέκτασης δακτυλίου προς σχηματισμό συμπυκνωμένων κυκλοβουτανικών προϊόντων, ενώ άλλες φορές πραγματοποιείται προσθήκη πυρηνόφιλων απευθείας στον κυκλοπροπανικό δακτύλιο, όπως στην περίπτωση αλληλεπίδρασης με το DNA. Τέλος, παρέχονται ορισμένες ενδείξεις ότι ο Cu(II) που χηλικοποιείται με την κολιμπακτίνη, καταλύει μια σημαντική οξείδωση του προϊόντος προσθήκης κολιμπακτίνης-DNA. Ο Cu(I) που παράγεται μπορεί να παίζει ρόλο στην διάνοιξη της διπλής έλικας του DNA.