Understanding and evaluating the performance of orally administered medicinal products in the upper and in the lower gastrointestinal lumen

Abstract

The present thesis had three main objectives: 1.To evaluate the clinical efficacy of an antacid chewable tablet, 2.To evaluate the Biorelevant Gastrointestinal (BioGIT) system in screening for differences in early intestine under normal and reduced gastric acid secretions, 3.To evaluate the usefulness of optimized human fecal material in simulating the bacterial degradation of sulfoxides in the lower intestine.For the evaluation of the clinical efficacy of the antacid chewable tablets AA [calcium carbonate (0.500 g/tab) and magnesium oxide (0.250 g/tab), ΑΑ tablets], twelve healthy male adults were intubated with a nasogastric feeding tube and gastric contents were aspirated from the antrum of the stomach for 60 min before and 60 min after the administration of two AA tablets. The pH was measured upon aspiration. The individual pH values ranged from 1.2 to 2.7 before the administration of AA tablets. After the administration of two AA tablets gastric pH increased within 5 min for all volunteers with values ranging from 5.8 to 9.1. The time needed for the pH to return to baseline values was quite variable among the volunteers. Administration of two AA tablets significantly increases the fasting gastric pH of healthy young adults to values higher than the baseline value for a period of at least 45 min.For the evaluation of BioGIT system in screening for differences in early exposure, the impact of dose and/or formulation on early exposure after administration of disintegrating immediate release or enabling drug products of lipophilic APIs with a glass of water in the fasted state was firstly assessed. Data from BioGIT experiments using three model compounds (Compound A, Compound E and fenofibrate), formulated at various doses and/or dosage forms were evaluated based on plasma data. Mean BioGIT AUC0–50min values were useful for evaluating the impact of dose and/or formulation on early exposure after administration of products of lipophilic active pharmaceutical ingredients (APIs) to healthy fasted adults with a glass of water. The ratios of AUC values of the data collected during this study and of previously collected data were calculated for the BioGIT and the respective plasma data. The ratios were logarithmically transformed and included to a previously established correlation between log-transformed BioGIT AUC0-50min ratios and log-transformed plasma AUC0-60min in order to strengthen the observed relationship. This implementation of the data improved the characteristics of the correlation and further confirmed the usefulness of BioGIT as a screening tool for assessing the impact of dose and/or formulation on early exposure. Potential limitations of the BioGIT system in evaluating the effect of dose or formulation in the early exposure in the fasted state were also investigated using four case studies. BioGIT data can be misleading when data are highly variable, when the dose is not administered with a glass of water and/or when aqueous drug solutions are used. Finally, the rapid dissolution of nanocrystals after administration of low solubility weak bases requires adjustment of the pH in the gastric compartment of BioGIT to slightly higher pH values. These limitations identified for BioGIT system may also apply to other relevant in vitro methodologies for which relevant data are still lacking. Lastly, the usefulness of BioGIT in evaluating the impact of reduced gastric acid secretions on intraluminal concentrations was assessed using three model low solubility weakly basic compounds (indinavir sulfate, atazanavir sulfate and ritovanir). BioGIT could be effectively used as a screening tool for predicting possible effect of reduced gastric acid secretions on intraluminal concentrations of weakly basic compounds. Special caution should be given to APIs formulated as salts, as the effect of possible differences between human and simulated media composition may lead to under- (or maybe over-) estimation of the magnitude of the effect.For the evaluation of the usefulness of optimized human fecal material in simulating the bacterial degradation of sulfinpyrazone and sulindac in the lower intestine, ex vivo degradation experiments in Simulated Colonic Bacteria (SCoB) were performed under anaerobic conditions and the data were evaluated against published in vivo data. The degradation of both sulfoxides in SCoB was substantial. Sulindac, sulindac sulfide and sulindac sulfone data in SCoB indicate complete degradation of sulindac to sulindac sulfide. Sulindac data indicate that colonic bacteria lead only to reduction of the sulfoxide group of those drugs, with no oxidative product being detected. SCoB material can be useful as a screening tool in simulating sulforeductase activity in the lower intestine at early stages of drug development process.

Η παρούσα εργασία είχε τρεις βασικούς στόχους: 1.Την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας ενός μασώμενου δισκίου που περιέχει εξουδετερωτικά του γαστρικού οξέος. 2.Την αξιολόγηση της διάταξης BioGIT ως ένα in vitro εργαλείο για την εκτίμηση διαφορών στην αρχική έκθεση του φαρμάκου υπό συνθήκες κανονικής και μειωμένης γαστρικής οξύτητας. 3.Την αξιολόγηση της χρησιμότητας του βελτιστοποιημένου υλικού από κόπρανα ενηλίκων στην προσομοίωση της βακτηριακής διάσπασης σουλφοξειδίων στο παχύ έντερο. Για την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας του μασώμενου δισκίου ΑΑ που περιέχει εξουδετερωτικά του γαστρικού οξέος [ανθρακικό ασβέστιο (0,500 g/δισκίο) και οξείδιο του μαγνησίου (0,250 g/δισκίο), δισκία ΑΑ], δώδεκα υγιείς ενήλικοι άνδρες εθελοντές διασωληνώθηκαν με ρινογαστρικό σωλήνα σίτισης και δείγματα αναρροφήθηκαν από το άντρο του στομάχου για 60 λεπτά πριν και 60 λεπτά μετά την χορήγηση δύο δισκίων ΑΑ. Το pH μετρήθηκε αμέσως μετά την αναρρόφηση κάθε δείγματος. Οι μεμονωμένες τιμές pH κυμαινόταν από 1,2 ως 2,7 πριν τη χορήγηση των δισκίων ΑΑ. Πέντε λεπτά μετά τη χορήγηση δυο δισκίων ΑΑ, το pH στο στόμαχο αυξήθηκε και οι τιμές κυμαινόταν από 5,8 έως 9,1. Ο χρόνος που απαιτήθηκε ώστε οι τιμές να επανέλθουν στις τιμές pH πριν τη χορήγηση των δισκίων ΑΑ διαφέρε μεταξύ των εθελοντών. Η χορήγηση δυο δισκίων ΑΑ αυξάνει το γαστρικό pH υγειών ενήλικων εθελοντών κατά τη διαπεπτική περίοδο και οι τιμές που παρατηρήθηκαν ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερες από τις αντίστοιχες που μετρήθηκαν πριν τη χορήγηση των δισκίων.Για την αξιολόγηση της διάταξης BioGIT (Biorelevant Gastrointestinal Transfer) ως ένα in vitro εργαλείο για την εκτίμηση διαφορών στην αρχική έκθεση του φαρμάκου, εκτιμήθηκε η επίδραση της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση μετά τη χορήγηση προϊόντων άμεσης αποδέσμευσης ή προϊόντων με αυξημένες δυνατότητες λιπόφιλων μορίων με ένα ποτήρι νερό κατά τη διαπεπτική περίοδο. Μελετήθηκαν διάφορες δόσεις ή/και προϊόντα τριών φαρμάκων (Compound A, Compound E και φαινοφιβράτη) και τα δεδομένα που ελήφθησαν από το BioGIT αξιολογήθηκαν σε σχέση με τα αντίστοιχα δεδομένα στο πλάσμα. Η μέση τιμή των τιμών AUC0-50min που υπολογίστηκε από τα δεδομένα του BioGIT ήταν χρήσιμη για την εκτίμηση της επίδρασης της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση μετά τη χορήγηση λιπόφιλων φαρμάκων σε υγιείς ενήλικες κατά τη διαπεπτική περίοδο. Με βάση τα δεδομένα των φαρμάκων/προϊόντων από αυτήν τη μελέτη και από δημοσιευμένα δεδομένα υπολογίστηκαν οι λόγοι των τιμών AUC για τα δεδομένα του BioGIT και του πλάσματος. Οι λόγοι μετατράπηκαν σε λογαριθμικούς και ενσωματώθηκαν σε προγενέστερη συσχέτιση λογαριθμικών λόγων BioGIT AUC0-50min και λογαριθμικών λόγων πλάσματος AUC0-60min με στόχο να βελτιωθεί η συσχέτιση. Η ενσωμάτωση αυτών των δεδομένων βελτίωσε τα χαρακτηριστικά της συσχέτισης και επιβεβαίωσε τη χρησιμότητα του BioGIT στην εκτίμηση της επίδρασης της δόσης ή/και του προϊόντος στην αρχική έκθεση. Μελετήθηκαν πιθανοί περιορισμοί του συστήματος BioGIT στην εκτίμηση της δόσης ή του προϊόντος στην αρχική έκθεση κατά τη διαπεπτική περίοδο που οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα του BioGIT πρέπει να χρησιμοποιούνται με επιφύλαξη όταν η μεταβλητότητα είναι υψηλή, όταν η χορήγηση δεν έχει γίνει με ένα ποτήρι νερό ή/και όταν χορηγούνται υδατικά διαλύματα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ταχεία διάλυση των νανοσωματιδίων μετά από τη χορήγηση λιπόφιλων ασθενών βάσεων απαιτεί τη ρύθμιση του pH του γαστρικού διαμερίσματος του BioGIT σε ελαφρώς υψηλότερες τιμές. Αυτοί οι περιορισμοί πιθανώς να ισχύουν και για παρόμοιες in vitro μεθοδολογίες για τις οποίες όμως αντίστοιχα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα. Τέλος, αξιολογήθηκε η χρησιμότητα του συστήματος BioGIT στην εκτίμηση της επίδρασης της μειωμένης οξύτητας των γαστρικών περιεχομένων στις ενδοαυλικές συγκεντρώσεις. Μελετήθηκαν τρία λιπόφιλα φάρμακα ασθενών βάσεων (θειϊκό άλας ινδιναβίρης, θειϊκό άλας αταζαναβίρης και ριτοναβίρη). Το BioGIT μπόρεσε να προβλέψει διαφορές που οφείλονται στη μειωμένη οξύτητα των γαστρικών περιεχομένων κατά τη διαπεπτική περίοδο. Στην περίπτωση που οι ασθενείς βάσεις χορηγούνται με τη μορφή άλατος, πιθανές διαφορές μεταξύ των γαστρικών/ενδοαυλικών περιεχομένων και της σύστασης των προσομοιωμένων μέσων διάλυσης μπορεί να οδηγήσει σε υπό (ή υπερ) εκτίμηση του μεγέθους της επίδρασης.Για την αξιολόγηση της χρησιμότητας του βελτιστοποιημένου υλικού από κόπρανα ενηλίκων (SCoB) στην προσομοίωση της βακτηριακής διάσπασης σουλφοξειδίων στο παχύ έντερο, πραγματοποιήθηκαν ex vivo πειράματα διάσπασης της σουλινδάκης και της σουλφινπυραζόνης σε SCoB υπό αναερόβιες συνθήκες και τα δεδομένα αξιολογήθηκαν σε σχέση με in vivo δεδομένα. Η διάσπαση και των δύο ενώσεων ήταν σημαντική. Με βάση τα δεδομένα της σουλινδάκης και των δυο κύριων μεταβολιτών της, της σουλφόνης και του σουλφίδιου, προκύπτει ότι η σουλινδάκη μετατρέπεται αποκλειστικά σε σουλφίδιο οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι το μικροβίωμα του παχέος εντέρου ανάγει τα σουλφοξείδια ενώ δεν αναμένεται να ανιχνευθούν προϊόντα οξείδωσης. Το βελτιστοποιημένο υλικό από κόπρανα ενηλίκων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της δράσης της σουλφοαναγωγάσης στο παχύ έντερο στα αρχικά στάδια της διαδικασίας της ανάπτυξης νέων φαρμάκων.